Una nuova strategia per la SMARD1: il potenziale degli HDAC inibitori

La SMARD1 è una grave e rarissima malattia neuromuscolare autosomica recessiva, causata da mutazioni del gene IGHMBP2, che determinano una degenerazione selettiva dei motoneuroni, una progressiva debolezza e atrofia muscolare e, nei casi più gravi, la morte per insufficienza respiratoria nei primi anni di vita. Ad oggi, non esistono terapie approvate per questa patologia.

Negli ultimi anni, la terapia genica è emersa come un approccio promettente per ripristinare l’espressione del gene IGHMBP2 e il nostro gruppo ha contribuito in modo significativo a questo progresso, pubblicando risultati che dimostrano benefici rilevanti nei modelli sperimentali di SMARD1. Tuttavia, nonostante i dati incoraggianti, permangono alcune criticità che limitano la completa traslazione clinica di questo approccio.

In questo contesto, abbiamo recentemente dimostrato per la prima volta la presenza di infiammazione e fibrosi muscolare nel modello murino di SMARD1, identificando nuovi meccanismi patologici finora inesplorati che potrebbero rappresentare bersagli terapeutici rilevanti. I dati preliminari suggeriscono che intervenire su tali processi potrebbe affiancare e potenziare le strategie di terapia genica già in fase di sviluppo.

Sulla base di queste evidenze, abbiamo disegnato un nuovo progetto di ricerca focalizzato sull’utilizzo di inibitori delle istone deacetilasi (HDACi), molecole in grado di modulare numerosi processi biologici e già dimostratesi efficaci in diverse malattie muscolari e neurodegenerative quali l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) e la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), che mostrano anch’esse, come la SMARD1, un coinvolgimento infiammatorio e muscolare. Tra gli HDACi, il givinostat, approvato recentemente dalla FDA per la DMD, ha mostrato benefici preclinici e clinici significativi nel trattamento di questa patologia grazie ai suoi effetti anti-infiammatori e anti-fibrotici. Nonostante il successo in patologie neuromuscolari correlate, il trattamento con HDACi non è mai stato valutato nei modelli di SMARD1, rendendo il suo potenziale impatto sui meccanismi di malattia e sulla progressione clinica completamente inesplorato, soprattutto nell’ottica di un riposizionamento del farmaco.