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Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che coinvolge il primo e il secondo motoneurone, localizzati rispettivamente nella corteccia motoria e nei nuclei motori troncoencefalici dei nervi cranici e nelle corna anteriori del midollo spinale, comportando la progressiva perdita di forza muscolare e trofismo della muscolatura scheletrica degli arti, del distretto bulbare e respiratorio. È la forma più comune di malattia del motoneurone negli adulti ed interessa tipicamente soggetti adulti, con un picco tra la quinta e la sesta decade di età. Ha un’incidenza di 2-3 casi per 100.000 abitanti/anno e una prevalenza di 4-6 casi per 100.000 abitanti, con una sopravvivenza mediana di circa 3-5 anni dalla diagnosi. Attualmente non esistono trattamenti in grado di arrestare la progressiva degenerazione motoneuronale, seppur vi siano numerose sperimentazioni cliniche in corso. Il riluzolo (farmaco antiglutammatergico) è l’unico farmaco approvato per tutte le forme di SLA ed in grado di incrementare la sopravvivenza dai 6 ai 19 mesi.

Questa patologia è studiata in due istituti afferenti al Centro Dino Ferrari:

L’IRCSS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, SC di Neurologia (Prof. Comi) e SSD Malattie Neuromuscolari e Rare (Prof.sa Corti) che ha contribuito alla ricerca sugli aspetti genetici e miopatologici della malattia. Anche il Policlinico parte integrande dell’Istituto Virtuale Malattie del Motoneurone e dell’Istituto Virtuale delle Malattie Neurologiche rare nonché membro della rete ERN per le malattie neuromuscolari.
L’IRCCS Istituto Auxologico Italiano (Prof. Ticozzi) che ha collaborato alla elaborazione delle ultime Linee Guida Europee per la patologia (Van Damme et al., 2024). Il Centro SLA in Auxologico è internazionalmente riconosciuto e coordina l’Istituto Virtuale Malattie del Motoneurone (Prof. Silani) nell’ambito della Rete IRCCS delle Neuroscienze e Neuroriabilitazione e l’ European Reference Network (ERN) per le Malattie Neuromuscolari con largo impatto sulla ricerca sia clinica che di base.

L’eziologia della SLA è multifattoriale coinvolgendo la combinazione di fattori genetici ed ambientali. Circa il 90% delle forme è di tipo sporadico, mentre nel restante 10% dei casi si riconosce una trasmissione familiare, prevalentemente di tipo autosomico dominante. Ad oggi sono stati identificati oltre 30 geni coinvolti nella patogenesi della SLA, alcuni dei quali hanno un contributo importante (alta penetranza) nell’insorgenza della malattia. Tra questi, l’espansione in C9orf72, è la causa genetica più frequente di SLA, provocando fino al 40% delle forme familiari e fino al 10% delle forme sporadiche. Altri geni rilevanti sono SOD1, che causa la seconda forma genetica più frequente, per cui adesso è disponibile una terapia ad uso compassionevole in Italia, TARDBP e FUS. Esistono poi altri geni, le cui mutazioni possono aumentare la suscettibilità alla SLA e ad altre malattie del motoneurone. I meccanismi patogenetici sono diversi e riguardano, tra gli altri, la disfunzione della proteostasi, le alterazioni del metabolismo dell’RNA, lo stress ossidativo, il danno mitocondriale e l’eccitotossicità da glutammato.

I sintomi della SLA hanno generalmente un esordio insidioso e variano in base alla sede di esordio:

Esordio Spinale (quasi il 70% dei casi): caratterizzato da una progressiva debolezza e atrofia, generalmente focale e distale, di un arto (mano o piede), associato alla presenza di crampi e fascicolazioni. Esistono tuttavia delle forme simmetriche e prossimali (variante flail arm) e simmetriche e distali (variante flail leg).

Esordio Bulbare (quasi il 30% dei casi): caratterizzato da disartria (difficoltà nell’articolazione della parola), seguita da disfagia (compromissione della deglutizione)e scialorrea (aumento della salivazione)

Esordio Respiratorio (meno del 5% dei casi): caratterizzato principalmente da ortopnea e dispnea per insufficienza respiratoria precoce.

All’esame obiettivo neurologico si possono individuare segni neurologici da sofferenza del 1° motoneurone (spasticità, iperreflessia, segni piramidali, perdita della destrezza) e del 2° motoneurone (debolezza, atrofia muscolare, fascicolazioni, iporeflessia).

La sintomatologia tende a diffondere con compromissione progressiva della motilità e difficoltà a camminare, prendere oggetti ed articolare la parola/assumere cibo. Il decorso è variabile ma definisce un quadro finale di inabilità motoria con difficoltà respiratoria e nutrizionale. In una percentuale che arriva al 50% dei pazienti si possono manifestare sintomi di interessamento cognitivo e comportamentale, fino a configurare una demenza frontotemporale (FTD) nel 15-25% dei casi.

La diagnosi di SLA necessita di un inquadramento clinico specialistico e l’esecuzione di esami strumentali a supporto della diagnosi, e ad esclusione di altre patologie. Non esiste un unico esame diagnostico in grado di confermare o escludere la diagnosi. Tra questi:
- Valutazione clinica:anamnesi, esame obiettivo neurologico volto ad individuare segni di sofferenza del 1° e 2° motoneurone nello stesso distretto muscolare, scale funzionali (ALSFRS-R, MRC).
- Elettromiografia (EMG):evidenza di denervazione acuta e sofferenza neurogena cronica, presenza di potenziali di fibrillazione e di fascicolazione.
- Velocità di Conduzione Nervosa (ENG):esclusione di neuropatie periferiche.
- Potenziali evocati motori (PEM): studio della conduzione lungo il fascio corticospinale.
- Risonanza Magnetica:esclusione di lesioni strutturali (diagnosi di esclusione), riscontro di iperintensità dei fasci corticospinali o di depositi paramagnetici nella corteccia motoria.
- Diagnosi genetica:analisi di pannelli NGS nelle forme con familiarità o per la ricerca di mutazioni in SOD1, suscettibili di terapia.
- Biomarcatori:neurofilamenti a catena leggera plasmatici/sierici e liquorali.

Terapie disponibili

Le terapie farmacologiche sono:

Riluzolo 100 mg 2 volte al giorno per via orale, approvato per tutte le forme di SLA
Tofersen, oligonucleotide antisenso a somministrazione intratecale per pazienti con mutazione del gene SOD1, di cui l’Istituto Auxologico e il Policlinico di Milano sono centro prescrittore.

Attualmente esistono diverse sperimentazioni cliniche per la SLA, alcune di esse condotte nel centro trial dell’Istituto Auxologico Italiano, come la tSMS sperimentale (primo trial condotto con esito positivo).

Esistono inoltre terapie sintomatiche per la gestione di alcuni aspetti della malattia, come:

Spasticità: Baclofen, Tizanidina, Baclofen intratecale.
Scialorrea: Amitriptilina, Glicopirrolato, tossina botulinica.
Labilità emotiva: Destromethorphan-chinidina, SSRI.

Infine, esistono terapie di supporto multidisciplinare:

Gestione respiratoria: ventilazione non invasiva (BiPAP), CoughAssist, ventilazione invasiva.
Supporto nutrizionale: modificazioni dietetiche, PEG.
Riabilitazione: fisioterapia, terapia occupazionale, logoterapia.
Cure palliative e supporto psicosociale.

Ricerca in corso

- Sviluppo terapie geniche mirate (oligonucleotidi antisenso, vettori AAV) in modelli cellulari.
- Identificazione di biomarcatori diagnostici e di progressione, tra cui i neuro filamenti sierici e liquorali, i microRNA e la tomografia ottica computerizzata (OCT).
- Modelli innovativi di malattia (organoidi cerebrali, cellule staminali pluripotenti indotte) paziente-specifici.
- Studio genetico delle forme familiari e sporadiche con particolare attenzione al gene C9orf72 (tramite l’Istituto Virtuale di Malattie del Motoneurone, di cui il centro Auxologico è coordinatore).
- Studio di meccanismi patogenetici e identificazione di nuovi biomarcatori su biopsie muscolari di pazienti.
- Studio di sequenze di neuroimaging in forme atipiche di malattie del motoneurone.
- Trials internazionali con network TRICALS ed ENCALS.
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