Al via un nuovo progetto sulle demenze

Abbiamo implementato un progetto di ricerca sulle demenze dal titolo:

“Il ruolo della disfunzione del sistema glinfatico

nelle fasi precoci e nella progressione delle demenze”

Il progetto mira ad approfondire le nostre conoscenze in merito al ruolo del sistema glinfatico nelle fasi precoci e nella progressione delle demenze neurodegenerative, in un’ampia coorte di pazienti afferenti al Centro Disturbi Cognitivi e Demenze della Fondazione, con un duplice obiettivo: identificare da un lato biomarcatori affidabili e non invasivi di attività del sistema glinfatico, dall’altro meccanismi biologici modulabili dal punto di vista fisiologico e farmacologico/fisico.

Contesto:

Il cervello umano è privo di una rete di drenaggio linfatico paragonabile a quella degli altri organi. Pertanto, i meccanismi con cui l’encefalo è in grado promuovere il trasporto di sostanze nutritive e la rimozione dei prodotti metabolici di scarto all’interno del parenchima cerebrale sono rimasti a lungo sconosciuti e sono ancora oggi solo parzialmente noti. Il sistema glinfatico (GS), descritto per la prima volta nel 2012, è uno di questi. Il GS è una rete di drenaggio perivascolare estesa all’intero cervello e collegata a valle ai vasi linfatici meningei e ai seni venosi cranici. Il nome deriva dalla crasi delle parole “glia” e “linfatico”, a sottolineare da un lato la dipendenza di questo sistema dalle cellule gliali cerebrali, in particolare gli astrociti che circondano gli spazi perivascolari arteriosi ed esprimono una proteina canale chiamata aquaporina-4 (AQP4), e dall’altro la funzione simile a quella del sistema linfatico tradizionale.

La disfunzione di questo sistema si associa ad un accumulo dei prodotti di scarto, che comprendono anche le proteine patologiche implicate nella patofisiologia delle malattie neurodegenerative, all’interno del parenchima cerebrale, e può quindi contribuire allo sviluppo di vari tipi di demenza. Al momento, tuttavia, l’assenza di biomarcatori facilmente accessibili per lo studio di questo sistema limita la possibilità di modularne l’azione in senso neuroprotettivo.

Metodi:

La peculiarità del nostro centro è da sempre rappresentata dalla capacità di integrare le informazioni ottenute dall’analisi di vari fluidi biologici con i dati di neuroimaging quantitativo.

Pertanto, il nostro progetto prevederà da un lato il dosaggio di proteine collegate all’attività del sistema glinfatico, quali AQP4, GFAP e YKL-40, su campioni di liquor e siero e l’isolamento delle vescicole extra-cellulari di origine neuronale e atrocitaria a livello plasmatico e salivare per la profilazione del loro contenuto mediante RNA deep-sequencing al fine di ottenerne la completa firma trascrittomica. È stato dimostrato infatti che queste vescicole, prelevabili a livello periferico e quindi in modo non invasivo, conservano fedelmente le caratteristiche delle cellule che le producono e rappresentano quindi una fonte ineguagliabile di informazioni riguardo al funzionamento normale e patologico dei neuroni e delle altre cellule cerebrali.

In aggiunta allo studio dei fluidi biologici, l’attività del sistema glinfatico verrà esplorata anche mediante metodiche di imaging avanzato. In particolare, i pazienti verranno sottoposti protocolli di risonanza magnetica strutturale e di diffusione, utili alla quantificazione di parametri (es. l’indice DTI-ALPS, la frazione di acqua libera a livello parenchimale, il numero degli spazi perivascolari dilatati, l’indice di curtosi media della diffusione), per cui è stato proposto un ruolo come biomarcatori del sistema glinfatico; verranno acquisite anche risonanze magnetiche seriate a diversi intervalli di tempo dopo l’infusione endovenosa di gadolinio, che attualmente rappresenta il gold standard per lo studio dinamico in vivo e non invasivo della clearance glinfatica.

Infine, il progetto prevederà una fase di intervento in cui un sottogruppo di pazienti verrà sottoposto ad una stimolazione elettrica transcranica a corrente alternata, il cui ruolo nella modulazione della clearance glinfatica è supportato da incoraggianti seppur preliminari evidenze scientifiche.

Rilevanza:

In considerazione della sua recente scoperta, il ruolo fisiologico e patologico del sistema glinfatico inizia solo oggi ad essere delucidato, ma in accordo con le evidenze disponibili appare già traversale a molteplici patologie neurologiche

L’integrazione delle informazioni ottenute dall’analisi dei fluidi biologici e dei dati di neuroimaging, nonché la valutazione degli effetti della stimolazione cerebrale non invasiva, permetterà una caratterizzazione completa del ruolo del sistema glinfatico nelle demenze neurodegenerative e getterà le basi per lo sviluppo di possibili interventi terapeutici.

Risultati attesi:

• Delucidazione del ruolo del sistema glinfatico nelle patologie neurodegenerative: l’analisi dei fluidi biologici e dei dati di neuroimaging permetterà di delucidare in modo più approfondito il funzionamento del sistema glinfatico a livello cerebrale in condizioni fisiologiche e patologiche.
• Validazione di marcatori di attività del sistema glinfatico: il recente sviluppo d biomarcatori di attività del sistema glinfatico ha aperto la strada al suo studio in vivo nell’uomo. Tuttavia, la maggior parte di questi biomarcatori necessità ancora una validazione solida in ampie coorti di pazienti, a cui questo progetto può certamente contribuire.
• Sviluppo di possibili interventi terapeutici: la scoperta di pathway modulabili dal punto di vista fisiologico o farmacologico/fisico potrebbe ampliare notevolmente l’arsenale terapeutico per il trattamento delle cause neurodegenerative di decadimento cognitivo, per cui ancora oggi le strategie di cura sono insoddisfacenti.

Budget:

Per poter partire, il progetto richiede un budget di 80.000€.