Distrofie Muscolari: dall’evoluzione della ricerca, ai risultati raggiunti in ambito clinico

«Siamo in una fase straordinaria: dopo anni di duro lavoro, stiamo finalmente vedendo il risultato di tanti sforzi, non solo per malattie come la Distrofia Muscolare di Duchenne, ma anche per tante altre che con questa patologia condividono una base comune. Come si arriva a questi risultati? È un lavoro di team e di confronto continuo. Perché queste sfide possono essere vinte solo insieme».

È così che la Prof.ssa Abbracchio, prorettore dell’Università degli Studi di Milano, ha aperto l’incontro che si è svolto lo scorso 9 settembre, per celebrare la giornata mondiale della Distrofia Muscolare di Duchenne. A seguire, il Prof. Comi, direttore del “Centro Dino Ferrari”, ha ringraziato sia i presenti in sala che i molti partecipanti collegati via zoom.

Un evento speciale che abbiamo organizzato in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano e l’Ospedale Maggiore Policlinico, con l’obiettivo di raccontare l’evoluzione della ricerca, i progressi raggiunti in questo ambito e sensibilizzare sulle distrofie muscolari.

Di seguito un breve riassunto degli interventi dei nostri esperti.

RICERCA D’INNOVAZIONE NELLE DISTROFIE MUSCOLARI

Prof. Yvan Torrente, direttore del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali “Centro Dino Ferrari”

I pazienti con distrofia muscolare di Duchenne e le loro famiglie affidano le loro speranze alla ricerca scientifica. Un fronte dal quale, negli ultimi anni, arrivano importanti innovazioni tecnologiche nell’ambito delle scienze “omiche” che consentono di comprendere meglio le basi biologiche della malattia migliorando il percorso diagnostico. La conoscenza della base biologica della distrofia muscolare è inoltre la spinta per lo sviluppo di terapie innovative adattate alle caratteristiche del paziente. Si parla dunque di medicina di precisione e la terapia genica è il più classico esempio. Si tratta di un ulteriore passo importante nello sviluppo di una ricerca scientifica italiana di eccellenza, che offre nuove opportunità di cura nelle distrofie muscolari.

SVILUPPI DI TERAPIA GENICA PER LE MALATTIE NEUROLOGICHE

Prof.ssa Stefania Corti, Responsabile del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali “Centro Dino Ferrari”

La terapia genica ha il potenziale di fornire benefici terapeutici ai pazienti affetti da malattie neurologiche attraverso diversi meccanismi, tra cui la correzione diretta dei meccanismi eziopatogenetici e la neuroprotezione. L’efficacia terapeutica dipende quindi dalla conoscenza della patogenesi della malattia e dalla efficienza e specificità temporale e spaziale richiesta dall’espressione genica. La terapia genica per il sistema nervoso centrale è stata resa possibile anche attraverso il miglioramento tecnologico dei vettori genici, come ad esempio i virus adenoassociati di tipo 9 (AAV9), non patogeni, ed in grado di attraversare la barriera ematoencefalica anche dopo un’iniezione sistemica endovenosa, trasfettando i neuroni e altre cellule non neuronali. Molte di queste terapie geniche hanno fatto passi consistenti verso l’applicazione in clinica. Nell’ambito dell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA), una malattia dei motoneuroni genetica che colpisce l’età infantile, si è assistito al passaggio dai trial clinici all’approvazione come farmaco da parte di FDA/EMA del prodotto di terapia genica onasemnogene abeparvovec-xioi e alla sua applicazione nella pratica clinica. È inoltre in corso il primo trial di terapia genica per l’Atrofia Muscolare Spinale con Distress Respiratorio di tipo I (SMARD1) a cui il nostro gruppo ha contribuito significativamente nella fase di studi preclinici. Nell’ambito della Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) sono in corso alcuni trial di somministrazione della microdistrofina a cui partecipa anche il nostro centro. All’orizzonte ci sono molte nuove promettenti terapie geneticamente mediate, che nel complesso aprono un nuovo scenario per la gestione dei pazienti affetti da malattie neurologiche genetiche e sporadiche.

LA CORREZIONE DIRETTA DEL DIFETTO: LA TERAPIA GENICA NELLA DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE

Dott.ssa Francesca Magri, Neurologa “Centro Dino Ferrari”

Negli ultimi anni sono stati sviluppati differenti approcci innovativi per questa forma di Distrofia muscolare.
Alcuni di questi approcci sono stati dimostrati efficaci nel rallentare la progressione della patologia, quali il reading through di stop codon patologici e l’exon skipping. Del primo approccio fa parte la molecola orale Ataluren, attaulmente in commercio in Italia con indicazione per pazienti deambulanti affetti da mutazioni nonsenso. L’intervento si è poi focalizzato sui più recenti approcci di terapia genica, sui loro potenziali rischi e benefici e sulla recente esperienza del gruppo neuromuscolare del Policlinico di Milano. Infatti all’interno di una sperimentazione clinica di fase III in doppio cieco, sponsorizzata da Sarepta e rivolta a pazienti DMD deambulanti, il gruppo di ricerca neuromuscolare del Policlinico ha recentemente trattato con il prodotto sperimentale SRP-9001/placebo tre pazienti affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne. È in corso il follow-up di questi pazienti al fine di monitorare sicurezza ed efficacia.

GLI INTERVENTI A VALLE DELLA DISTROFINA: I RISULTATI DEL FARMACO GIVINOSTAT

Dott. Daniele Velardo, Neurologo “Centro Dino Ferrari”

Gli interventi cosiddetti “a valle” puntano a ripristinare le vie molecolari alterate dall’assenza della distrofina. Questo tipo di approccio è potenzialmente utile non solo nella distrofia muscolare di Duchenne, in cui manca completamente l’azione della distrofina, ma anche nella distrofia di Becker, in cui la proteina è parzialmente prodotta, e in altre distrofie, legate a deficit genetici differenti. Fatta eccezione per i glucocorticoidi, che sono ormai da decenni offerti a tutti i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, tutte le altre terapie “a valle” ad oggi sono in fase sperimentale più o meno avanzata. Saranno a breve pubblicati i promettenti risultati di efficacia e sicurezza del farmaco Givinostat, una molecola che inibisce l’azione dell’enzima istone deacetilasi, in pazienti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne, e i dati preliminari di sicurezza ed efficacia in pazienti adulti deambulanti con distrofia muscolare di Becker.