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CMT2A: un progetto per studiare i meccanismi mitocondriali e aprire nuove strade terapeutiche
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La CMT2A è una malattia neuromuscolare rara causata da mutazioni nella proteina Mitofusina 2 (MFN2), localizzata a livello dei mitocondri. Le persone affette presentano alterazioni della sensibilità, una progressiva debolezza muscolare e atrofia degli arti, che in molti casi evolvono fino alla perdita della capacità di camminare, rendendo difficoltose anche le attività più semplici della vita quotidiana. Ad oggi, le opzioni terapeutiche disponibili sono esclusivamente di supporto e non esistono trattamenti in grado di arrestare o rallentare la progressione degenerativa della malattia. Tra le strategie più promettenti, la terapia genica, finalizzata a correggere il difetto genetico responsabile della patologia, rappresenta un importante filone di ricerca. Negli ultimi anni, il nostro gruppo ha concentrato i propri sforzi sullo sviluppo di questo tipo di approccio. Sebbene i risultati ottenuti nei modelli cellulari siano stati incoraggianti, permangono alcune criticità che limitano la traslazione clinica di questo approccio. Tuttavia, questi studi hanno aperto la strada a un nuovo modo di fare ricerca, che va oltre l’idea di un singolo gene “difettoso” e si concentra sui processi biologici e sulle proteine che interagiscono con MFN2. Questa prospettiva mette in evidenza quanto oggi sia importante non limitarsi a studiare il gene associato alla malattia, ma osservare anche le interazioni in cui è coinvolto, perché è proprio comprendendo queste relazioni che diventa possibile individuare approcci terapeutici più efficaci. In questo contesto, abbiamo identificato la proteina mitocondriale Mitofusina 1 (MFN1), strettamente interagente con MFN2, come un nuovo e promettente bersaglio terapeutico. Sulla base di queste evidenze, abbiamo disegnato un nuovo progetto di ricerca finalizzato a sviluppare un protocollo terapeutico innovativo, che prevede la somministrazione del gene MFN1 per compensare i livelli di MFN2 compromessa nei modelli di CMT2A.
Metodi e Tecnologie
Il progetto si basa su un approccio preclinico integrato, che combina modelli sperimentali di CMT2A con analisi funzionali e molecolari avanzate:
- Valutazione dell’efficacia del trattamento con vettori virali che trasportano una copia sana del gene MFN1 nel modello preclinico di CMT2A in fase presintomatica e sintomatica, mediante analisi della sopravvivenza e della funzionalità motoria.
- Valutazione della modalità di somministrazione più efficace del trattamento, confrontando diverse possibilità, come la somministrazione direttamente nel sistema nervoso oppure attraverso il circolo sanguigno, per individuare l’approccio più adatto a raggiungere il bersaglio terapeutico.
- Analisi istologiche e immunoistochimiche su midollo spinale, muscoli scheletrici e nervi periferici per valutare la degenerazione assonale e l’atrofia muscolare.
- Analisi degli effetti del trattamento sui mitocondri, valutando diversi aspetti del loro funzionamento, come la produzione di energia, la loro forma, il movimento all’interno della cellula e la capacità di mantenere un corretto equilibrio cellulare, per capire se il trattamento ne migliora la salute e l’attività.
Impatto Atteso
- Permettere di comprendere meglio i meccanismi alla base della malattia, in particolare il ruolo dei mitocondri e delle proteine MFN1 e MFN2, fondamentali per il corretto funzionamento delle cellule nervose.
- Ridurre la distanza tra ricerca di base e applicazione clinica, creando le basi per lo sviluppo di un approccio clinico realistico per i pazienti affetti da CMT2A
- Migliorare le prospettive terapeutiche e la qualità di vita dei pazienti affetti da CMT2A.
Budget 350.000€
Contatti e approfondimenti
Prof.ssa Stefania Corti stefania.corti@unimi.it