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Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) - Sindrome di Strümpell-Lorrain

La Paraparesi Spastica Ereditaria (HSP) rappresenta un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative ereditarie (prevalenza 0.1-9.6/100.000), caratterizzate dalla progressiva degenerazione delle vie corticospinali. I sintomi cardinali sono la spasticità e la debolezza progressive agli arti inferiori, disturbi sfinterici e dolore lombare (forme pure), a cui si possono associare altri segni e sintomi neurologici/multi sistemici (forme complesse). Attualmente si conoscono oltre 80 condizioni genetiche distinte, con modalità ereditarie di trasmissione autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked. Dal punto di vista dell’età d’esordio, si riconoscono due picchi: 2 anni e 40 anni.

Le HSP sono causate da mutazioni in oltre 80 geni coinvolti nella degenerazione assonale lunghezza-dipendente dei tratti corticospinali. Tra questi, i principali sono SPG4 (SPAST, forma più comune, rappresenta il 40% delle forme autosomiche dominanti), SPG3A (ATL1, esordio infantile autosomico dominante), SPG7 (forme autosomico recessiva più frequente, spesso associata ad atassia), SPG11 (forma autosomica recessiva complessa). Tra i meccanismi patogenici più importanti si annoverano: deficit trasporto assonale, disfunzione del reticolo endoplasmatico, compromissione mitocondriale, alterazioni del metabolismo lipidico, deficit di autofagia. Il risultato è la degenerazione retrograda selettiva degli assoni più lunghi, che a sua volta determina una spasticità progressiva agli arti inferiori.

Le HSP presentano pattern clinico caratteristico con variabilità fenotipica:

 Sintomi motori primari:

  • Spasticità arti inferiori:prevalente ai muscoli estensori (quadricipiti, gastrocnemi) e a  progressione graduale
  • Debolezza muscolare: i muscoli più colpiti sonoileopsoas, ischiocrurali, tibiale anteriore Alterazioni della deambulazione: andatura spastica falciante “in forbice”, circumduzione, marcia sulle punte, instabilità con rischio cadute

 Segni neurologici:

  • Iperreflessia:riflessi tendinei vivaci arti inferiori, clono, Babinski bilaterale
  • Alterazioni sensitive:lieve compromissione della sensibilità statochinestesica, sensibilità vibratoria (pallestesia) ridotta, eventuale coinvolgimento sensitivo tattile distalmente agli arti inferiori

 Disturbi sfinterici:

  • Disfunzione vescicale:urgenza minzionale (sintomo precoce frequente), incontinenza da urgenza/overflow, ritenzione urinaria, infezioni ricorrenti

Disturbi intestinali: stipsi più comunemente, meno frequentemente incontinenza fecaleHSP pure (90% casi): sintomi limitati, caratterizzati da spasticità e debolezza agli arti inferiori, disturbi sfinterici, lieve riduzione sensibilità vibratoria, progressione lenta, prognosi migliore

 HSP complesse (10% casi), caratterizzate da sintomi neurologici atipici tra i quali:

  • Coinvolgimento cognitivo:disabilità intellettiva variabile, demenza progressiva, disturbi comportamentali
  • Sintomi cerebellari:atassia, dismetria, nistagmo, disartria
  • Neuropatia periferica:sensitivo-motoria distale simmetrica
  • Manifestazioni oftalmiche:cataratta precoce, retinopatia, neuropatia ottica
  • Epilessia
  • Criteri clinici maggiori:spasticità bilaterale agli arti inferiori, debolezza muscolare lieve, iperreflessia, Babinski bilaterale
  • Criteri di supporto:storia familiare mendeliana, progressione lenta inesorabile, assenza di risposta a trattamenti sintomatici
  • RM encefalo-midollo:atrofia corticale motoria, alterazioni sostanza bianca, atrofia midollare, iperintensità in T2-FLAIR delle colonne laterali, corpo calloso sottile (SPG11/SPG15)
  • Elettrofisiologia:velocità di conduzione motorie normali/lievemente ridotte, velocità di conduzione sensitive ridotte (forme con neuropatia), ritardo di conduzione centrale ai PEM (potenziali evocati motori), alterazioni delle vie sensitive ai PESS (potenziali somatosensoriali)
  • Diagnostica genetica definitiva:pannelli multi-genici, sequenziamento dell’esoma quando i pannelli risultano negativi, MLPA per delezioni/duplicazioni, analisi di segregazione
  • Geni più testati:SPG4 (SPAST 40% forme AD), SPG3A (ATL1 esordio precoce), SPG7 (forme AR con atassia), SPG11 (forme complesse)
  • Diagnosi differenziale:sclerosi multipla, leucodistrofie, sclerosi laterale primaria, atassia spinocerebellare, deficit vitaminici, stenosi del canale midollare

Terapie disponibili

Terapie anti-spastiche:

  • Farmaci orali: baclofen 10-80 mg/die (agonista GABA-B), tizanidina 2-24 mg/die (minore sedazione), diazepam 2-10 mg/die (spasmi notturni)
  • Terapie iniettive: tossina botulinica intramuscolare (spasticità focale, ogni 3-4 mesi), blocchi nervosi fenolo/alcool (durata 6-12 mesi)
  • Baclofen intratecale: pompa impiantabile, 50-1200 mcg/die, indicato nella spasticità severa generalizzata

Disturbi sfinterici:

  • Disfunzione vescicale: antimuscarinici (ossibutinina, tolterodina), beta-3 agonisti (mirabegron), cateterismo intermittente
  • Disturbi intestinali: lassativi (macrogol), prochinetici, modifiche dietetiche

Riabilitazione multidisciplinare:

  • Fisioterapia: stretching dei muscoli spastici, rinforzo dei muscoli deboli, rieducazione deambulazione, esercizi acquatici
  • Terapia occupazionale: valutazione funzionale, ausili adattivi, strategie compensative
  • Ortesi-ausili: AFO per drop foot, KAFO instabilità ginocchio, scarpe ortopediche, ausili mobilità (bastoni, deambulatori)

Interventi chirurgici:

  • Chirurgia ortopedica: tenotomie per l’allungamento dei tendini, trasferimenti tendinei, osteotomie per la correzione deformità
  • Neurochirurgia: rizotomia dorsale selettiva, mielotomie (casi selezionati), stimolazione midollare (sperimentale)

Ricerca in corso

  • Sviluppo terapie geniche con vettori AAV per delivery genico specifico
  • CRISPR/Cas9 editing genetico per correzione mutazioni
  • Neuroprotettori: antiossidanti, stabilizzatori microtubuli, modulatori dell’autofagia
  • Fattori neurotrofici per il supporto della sopravvivenza assonale
  • Medicina di precisione con stratificazione genetica per terapie gene-specifiche
  • Modelli sperimentali: iPSC paziente-specifiche, organoidi 3D di tessuto nervoso

Laboratorio di riferimento

Contatti e approfondimenti

Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it

Associazioni pazienti:

Risorse specialistiche:

  • OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man
  • GeneReviews: revisioni clinico-genetiche HSP
  • ClinVar: database varianti genetiche
  • European HSP Registry: collaborazione europea pazienti
  • Global HSP Registry: iniziativa internazionale