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Miastenie Congenite (CMS)

La Miastenia Congenita (CMS) è un gruppo eterogeneo di malattie neuromuscolari ereditarie caratterizzate da debolezza muscolare e faticabilità dovute a difetti genetici della giunzione neuromuscolare. A differenza della Miastenia Gravis, non ha origine autoimmune. La prevalenza è di 2-10 casi per milione di persone, con sintomi presenti dalla nascita o nell’infanzia precoce. La gravità varia da forme lievi a severe potenzialmente fatali senza trattamento adeguato.

La CMS è causata da mutazioni in oltre 30 geni che codificano proteine essenziali della trasmissione neuromuscolare. L’eredità è prevalentemente autosomica recessiva (95%). Le forme si classificano in: pre-sinaptiche (5%, geni SLC5A7, SLC18A3), sinaptiche (15%, COLQ, PLEC), post-sinaptiche (80%, CHRNE, DOK7, RAPSN più frequenti), e con difetti di glicosilazione (GFPT1, DPAGT1). Ogni forma richiede trattamento specifico e personalizzato.

I sintomi della CMS variano per età di esordio e sottotipo genetico:

Presentazione neonatale (60% dei casi): – Ipotonia neonatale (“floppy baby”), difficoltà respiratorie – Pianto debole, difficoltà suzione e alimentazione – Ptosi palpebrale congenita, episodi apnoici (CHT1, VAChT) – Insufficienza respiratoria, ritardo di crescita

Presentazione infantile (30% dei casi): – Ritardo acquisizione tappe motorie, debolezza muscolare fluttuante – Ptosi e oftalmoplegia, facies miastenica, intolleranza all’esercizio – Coinvolgimento muscoli oculari (ptosi, diplopia), bulbari (disfagia, disartria) – Debolezza prossimale arti, dispnea da sforzo

Presentazione tardiva (10% dei casi): – Esordio età scolare/adulta, sintomi spesso sottovalutati – Debolezza lentamente progressiva, facile affaticabilità

Fenotipi specifici: – DOK7-CMS: debolezza prossimale, coinvolgimento assiale, atrofia muscolare – COLQ-CMS: progressiva, coinvolgimento tronco, scoliosi, resistenza anticolinesterasici – RAPSN-CMS: artrogriposi multipla, debolezza generalizzata grave, episodi apnoici

Valutazione clinica:criteri di sospetto (debolezza congenita, faticabilità, ptosi fluttuante, storia familiare, assenza anticorpi anti-AChR/MuSK)
Elettrofisiologia specializzata:stimolazione nervosa ripetitiva (decremento >10%), elettromiografia a fibra singola (jitter aumentato), test farmacologici
Diagnostica genetica:pannelli CMS (>30 geni), sequenziamento esoma/genoma, analisi CNV, studi funzionali
Geni più frequenti:CHRNE (30%), DOK7 (15%), RAPSN (10%), COLQ (8%)
Biopsia muscolare:indicazioni selettive per forme con miopatia, studi ultrastrutturali NMJ, analisi istochimiche
Diagnosi differenziale:miastenia gravis autoimmune, miopatie congenite, distrofie muscolari, neuropatie ereditarie

Terapie disponibili

Terapie farmacologiche personalizzate per sottotipo:

Inibitori acetilcolinesterasi: – Piridostigmina (1-7 mg/kg/die): efficace in forme con recettori AChR, RAPSN – Inefficace/dannosa in DOK7, COLQ

3,4-Diaminopiridina (3,4-DAP): – Dosaggio 0.5-1 mg/kg/die, indicata in forme pre-sinaptiche e alcune post-sinaptiche

Salbutamolo: – 2-4 mg/die (bambini), fino 16 mg/die (adulti) – Efficace in DOK7-CMS, COLQ-CMS (aumento espressione recettori AChR)

Terapie specifiche per sottotipo: – CHT1-CMS: acetato di colina, piridostigmina – DOK7-CMS: salbutamolo (prima scelta), evitare piridostigmina – COLQ-CMS: salbutamolo, evitare anticolinesterasici – RAPSN-CMS: piridostigmina, 3,4-DAP sinergico

Supporto multidisciplinare: – Respiratorio: ventilazione non invasiva/invasiva, clearance secrezioni – Nutrizionale: valutazione disfagia, PEG se necessaria – Riabilitativo: fisioterapia, prevenzione contratture, ausili mobilità