Malattia di Charcot-Marie-Tooth 2A (Mitofusina 2)
La CMT2A è una neuropatia ereditaria assonale autosomica dominante, che rappresenta la forma più comune di neuropatia assonale (circa 20% di tutte le CMT2). La patologia ha una prevalenza stimata di circa 1–2 casi ogni 100.000 persone, con una notevole variabilità clinica anche tra membri della stessa famiglia portatori della stessa mutazione. L’esordio è tipicamente infantile-adolescenziale con debolezza e atrofia muscolare distale progressiva, coinvolgimento sensitivo e spesso precoce disabilità motoria, risultando più grave rispetto alle altre forme di CMT.
La CMT2A è causata da mutazioni nel gene MFN2 (che codifica per la proteina Mitofusina 2) sul cromosoma 1p36.22. La Mitofusina 2 svolge un ruolo essenziale nei processi di fusione mitocondriale, regola la morfologia e la distribuzione dei mitocondri negli assoni oltre a mantenere l’omeostasi energetica neuronale. Le mutazioni causano disfunzione mitocondriale e deficit energetico, con particolare vulnerabilità degli assoni più lunghi. L’ereditarietà è autosomica dominante con una penetranza del 85-90% ed espressività molto variabile. Circa 10-15% dei difetti molecolari trovati sono mutazioni de novo.
I sintomi della CMT2A si manifestano progressivamente con maggiore gravità rispetto alle altre forme di neuropatia:
Manifestazioni motorie: – Debolezza muscolare distale precoce (piedi e mani) – Difficoltà nella corsa, cadute frequenti, andatura steppante – Atrofia muscolare distale pronunciata – Progressiva perdita della forza di presa – Possibile compromissione prossimale tardiva.
Deformità ortopediche caratteristiche: – Piede cavo severo (più pronunciato della CMT1) – Dita a martello, scoliosi (più frequente che in altre CMT) – Iperlordosi lombare, contratture articolari.
Sintomi sensitivi: – Riduzione sensibilità vibratoria e chinestesica – Perdita della sensibilità tattile fine, possibile dolore neuropatico – Areflessia (riduzione riflessi profondi).
Variabilità fenotipica: – Forme severe: esordio nella prima infanzia, perdita della deambulazione prima dei 16 anni, possibile coinvolgimento respiratorio – Forme moderate: esordio adolescenziale, progressione più lenta – Manifestazioni atipiche: coinvolgimento sistema nervoso centrale e nervo ottico.
- Valutazione clinica: anamnesi familiare dettagliata (pattern autosomico dominante), esame neurologico con focus su debolezza distale.
- Elettroneurografia (ENG): velocità di conduzione conservate o lievemente ridotte, riduzione severa dell’ampiezza del potenziale d’azione (pattern assonale).
- Elettromiografia (EMG): denervazione attiva e cronica, segni di re-innervazione, riduzione unità motorie.
- Imaging avanzato: RM muscolare per sostituzione adiposa, ecografia quantitativa per valutazione atrofia.
- Diagnosi genetica: sequenziamento gene MFN2 (test di prima linea), oppure pannello di sequenziamento NGS per neuropatie ereditarie o malattie mitocondriali, analisi di segregazione familiare se la variante causativa nel gene è stata identificata in altri membri della famiglia.
- Interpretazione varianti: oltre 100 mutazioni patogenetiche descritte, correlazione genotipo-fenotipo limitata.
- Valutazione ortopedica: caratteristiche deformità, monitoraggio scoliosi.
Terapie disponibili
Attualmente non esistono terapie specifiche, la gestione dei pazienti è sintomatica e riabilitativa:
Gestione ortopedica specializzata: – Ortesi plantari personalizzate per piede cavo severo – Tutori caviglia-piede (AFO) per caduta del piede – Chirurgia correttiva precoce (osteotomie, artrodesi), correzione scoliosi – Stretching regolare per prevenire contratture.
Riabilitazione specializzata: – Fisioterapia mirata: rinforzo muscolare selettivo, esercizi equilibrio e coordinazione, allenamento marcia – Terapia occupazionale: adattamenti attività quotidiane, ausili manipolazione fine, training funzionale.
Supporto multidisciplinare: – Follow-up neurologico, fisiatrico e ortopedico regolare – Supporto psicologico, monitoraggio complicanze.
Terapie sperimentali: modulazione dinamica mitocondriale, terapie geniche, farmaci neuroprotettivi.
Ricerca in corso
- Terapia genica per CMT2A (sostenuto da Fondazione Telethon): modulazione espressione MFN1 come strategia terapeutica
- Sviluppo approcci di potenziamento della funzione mitocondriale
- Terapie avanzate: terapia genica, oligonucleotidi antisenso, modulatori del metabolismo mitocondriale
- Modelli di ricerca: modelli animali MFN2, organoidi neuronali da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), validazione molecole terapeutiche
Il Centro dispone di tecniche e reagenti per la valutazione dell’impatto patogenetico delle varianti identificate nel gene MFN2 con validazione in cellule e tessuti mediante metodiche molecolari, biochimiche, proteiche, funzionali. Sono in corso collaborazioni internazionali per trial clinici sperimentali.
Laboratorio di riferimento
Contatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it
Laboratorio: stefania.corti@unimi.it
Associazioni pazienti:
– Progetto Mitofusina 2
– ACMT-Rete
– CMT Italia: Gruppo Facebook