Malattia di Pompe (Glicogenosi Tipo II)
La malattia di Pompe è una glicogenosi da accumulo lisosomiale, trasmessa con modalità autosomica recessiva, causata dal deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). In assenza di questo enzima, il glicogeno si accumula progressivamente prevalentemente nei lisosomi di muscolo scheletrico e cardiaco, compromettendo la funzione contrattile e la produzione energetica. La prevalenza è stimata intorno a 1:40.000 nella forma infantile classica, con una frequenza complessiva, incluse le forme tardive, intorno a 1:20.000 – 1:40.000. È la sola glicogenosi muscolare per cui è oggi disponibile una terapia enzimatica sostitutiva.
La patologia è causata da difetti molecolari biallelici nel gene GAA (cromosoma 17q25.3), che codifica per l’alfa-glucosidasi acida lisosomiale. La patologia è trasmessa con modalità autosomico recessiva. Sono state identificate centinaia di varianti patogenetiche; la correlazione genotipo-fenotipo è parziale, ma le mutazioni che aboliscono completamente l’attività enzimatica si associano in genere alle forme infantili più severe. Una variante di splicing relativamente frequente nelle popolazioni caucasiche (c.-32-13T>G) è associata alla forma tardiva, con attività enzimatica residua parziale
Lo spettro clinico è ampio e dipende dall’entità dell’attività enzimatica residua.
Forma infantile classica (esordio entro il primo anno di vita): ipotonia severa (“floppy infant”), cardiomiopatia ipertrofica con possibile scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria progressiva e assenza o riduzione dei riflessi osteotendinei. Senza trattamento, la sopravvivenza oltre il primo anno di vita è rara.
Forma giovanile (esordio tra 1 e 20 anni): prevalente coinvolgimento muscolare scheletrico con debolezza progressiva, ritardo delle tappe motorie e possibile interessamento respiratorio. La cardiomiopatia è in genere assente o lieve.
Forma adulta (esordio oltre i 20 anni, spesso intorno alla terza-quarta decade): debolezza muscolare prossimale a progressione lenta, con distribuzione prevalentemente assiale e dei cingoli. Il coinvolgimento diaframmatico può precedere quello degli arti, con insufficienza respiratoria anche in assenza di marcata debolezza periferica. È possibile lo sviluppo di scoliosi secondaria. La CK sierica è elevata, ma meno marcatamente rispetto ad altre miopatie metaboliche.
- Il sospetto clinico si fonda sulla identificazione di debolezza muscolare prossimale progressiva, iperCKemia persistente, insufficienza respiratoria sproporzionata alla debolezza degli arti e, nelle forme infantili, cardiomiopatia ipertrofica. I programmi di screening neonatale, attivi in diversi Paesi, consentono oggi l’identificazione presintomatica.
- La risonanza magnetica muscolare evidenzia un pattern caratteristico con coinvolgimento precoce dei muscoli paraspinali, del grande gluteo e dei muscoli della coscia, in particolare del semitendinoso e del bicipite femorale, con relativo risparmio del retto femorale.
- La misurazione dell’attività dell’enzima su goccia di sangue essiccato (dried blood spot, DBS) rappresenta il test di primo livello: è poco invasivo e sufficientemente sensibile. La conferma si ottiene con la misurazione dell’attività enzimatica su linfociti o fibroblasti.
- La biopsia muscolare mostra vacuoli lisosomiali PAS-positivi con colorazione positiva per fosfatasi acida; nelle forme tardive il quadro può essere meno evidente.
- La diagnosi definitiva è molecolare, con sequenziamento del gene GAA. Nei pazienti con attività enzimatica ridotta alla DBS ma con genotipo non conclusivo, la conferma biochimica su tessuto è dirimente.
Il Centro Dino Ferrari dispone di un percorso diagnostico completo per la malattia di Pompe che include l’esame degli aspetti clinici, istologici, molecolari e biochimici (dosaggio del glicogeno, dosaggio dell’attività enzimatica residua su linfociti, cellule primarie o biopsia muscolare, dosaggio qualitativo e quantitativo dei livelli di proteina GAA) attraverso metodiche classiche e avanzate.
Terapie disponibili
La malattia di Pompe è l’unica glicogenosi muscolare con una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) approvata. Sono attualmente approvate tre terapie enzimatiche sostitutive (ERT), tutte somministrate per via endovenosa ogni due settimane. L’alglucosidasi alfa è stata la prima ERT disponibile (approvata nel 2006) e ha modificato radicalmente la prognosi della forma infantile. L’avalglucosidasi alfa è una formulazione di seconda generazione con migliore captazione muscolare, che ha dimostrato maggiore efficacia nel rallentare il declino respiratorio e motorio. La combinazione cipaglucosidasi alfa e miglustat è la strategia più recente: il miglustat agisce come chaperone farmacologico, stabilizzando l’enzima nel circolo e migliorandone la distribuzione nei tessuti.
L’efficacia dell’ERT è massima quando il trattamento viene avviato precocemente, in particolare nelle forme infantili identificate tramite screening neonatale. I principali effetti avversi sono le reazioni infusionali e lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco. Il monitoraggio immunologico è parte integrante del follow-up.
La gestione fisioterapica e la ventilazione non invasiva, nei pazienti con insufficienza respiratoria, sono componenti essenziali della presa in carico. Il follow-up cardiologico è obbligatorio nelle forme infantili e fortemente raccomandato nelle altre forme.
Ricerca in corso
Sono in corso studi su terapie geniche, con vettori AAV diretti al muscolo scheletrico e al diaframma. La ricerca su biomarcatori di progressione è rilevante per il monitoraggio della risposta alla terapia. Il “Centro Dino Ferrari” partecipa attivamente a studi clinici multicentrici sulla malattia di Pompe, inclusi trial con terapie di nuova generazione.
Contatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504