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Distrofinopatie - Distrofie Muscolari di Duchenne e Becker (DMD/BMD)

Le distrofinopatie sono miopatie X-linked causate da mutazioni nel gene della distrofina, comprendenti la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e Becker (BMD). DMD è la forma più grave (incidenza 1:3.500-5.000 maschi, esordio 2-5 anni, perdita deambulazione 9-13 anni), BMD più lieve (1:18.000-30.000 maschi, esordio tardivo, deambulazione mantenuta oltre 16 anni). Caratterizzate da progressiva degenerazione del tessuto muscolare scheletrico, cardiaco e liscio.

Le distrofinopatie sono causate da mutazioni nel gene DMD (più grande gene umano, 2,4 Mb, 79 esoni) che codifica la distrofina, proteina essenziale per integrità membrana muscolare. DMD: mutazioni out-of-frame → assenza completa distrofina. BMD: mutazioni in-frame → distrofina tronca ma parzialmente funzionale. Ereditarietà X-linked recessiva: maschi sempre affetti, femmine portatrici generalmente asintomatiche. Circa 30% mutazioni de novo.

Le manifestazioni variano significativamente tra DMD e BMD:

Distrofia di Duchenne (DMD) – forma grave: – Prima infanzia: ritardo acquisizione marcia, difficoltà corsa/salire scale, cadute frequenti, segno Gowers (alzarsi “arrampicandosi” sulle gambe), ingrossamento polpacci (pseudoipertrofia) – Età scolare: progressiva perdita forza muscolare, sviluppo retrazioni muscolari, primi problemi respiratori – Adolescenza: perdita capacità camminare (9-13 anni), problemi cardiaci (cardiomiopatia), insufficienza respiratoria, possibili difficoltà cognitive lievi

Distrofia di Becker (BMD) – forma lieve: – Esordio: più tardivo (adolescenza-età adulta) – Sintomi: crampi muscolari da sforzo, progressione più lenta, cardiomiopatia può essere primo sintomo – Prognosi: aspettativa vita spesso normale, deambulazione mantenuta oltre 16 anni

Coinvolgimento sistemico comune: – Cardiaco: cardiomiopatia dilatativa (progressiva in DMD, variabile in BMD) – Respiratorio: insufficienza progressiva (precoce DMD, tardiva/assente BMD) – Cognitivo: possibili difficoltà apprendimento (principalmente DMD)

  • Esami laboratorio: creatina chinasi (CK) molto elevata (10-100 volte normale DMD, variabile BMD)
  • Analisi genetica definitiva: test molecolare ricerca mutazioni gene distrofina, MLPA per delezioni/duplicazioni (70% casi), sequenziamento genico per mutazioni puntiformi (25% casi)
  • Esami strumentali: elettromiografia (pattern miopatico), risonanza magnetica muscolare (valutazione danno), ecocardiogramma (monitoraggio cardiaco), spirometria (funzione respiratoria)
  • Test portatrici: disponibile per femmine a rischio, controlli cardiologici periodici (7-18% sviluppa cardiomiopatia)
  • Biopsia muscolare: raramente necessaria, principalmente per diagnosi differenziale quando genetica inconclusiva

Terapie disponibili

Corticosteroidi (standard cura DMD): – Prednisone/Prednisolone (0,75 mg/kg/die), Deflazacort (0,9 mg/kg/die) – Vamorolone (6 mg/kg/die): nuovo steroide approvato FDA 2023, EMA 2024, migliore profilo sicurezza su crescita e ossa – Benefici: prolungano deambulazione 2-3 anni, riducono scoliosi

Terapie innovative specifiche: – Delandistrogene moxeparvovec: prima terapia genica approvata FDA 2023, dose singola endovenosa, fornisce micro-distrofina funzionale (pazienti ≥4 anni) – Oligonucleotidi antisenso: eteplirsen (esone 51, ~13% pazienti), golodirsen (esone 53, ~8%), casimersen (esone 45, ~8%) – Ataluren: per mutazioni nonsense (~10-15% pazienti) – Givinostat: primo farmaco non-steroideo per tutte varianti genetiche, approvato FDA marzo 2024, EMA 2025, riduce infiammazione e fibrosi (pazienti deambulanti ≥6 anni)

Gestione multidisciplinare: – Cardiaca: ACE-inibitori prevenzione/trattamento cardiomiopatia, monitoraggio regolare – Respiratoria: ventilazione non-invasiva notturna, assistenza meccanica tosse, fisioterapia respiratoria – Riabilitativa: fisioterapia quotidiana prevenzione retrazioni, ortesi supporto deambulazione, trattamento scoliosi

Ricerca in corso

  • Sviluppo nuove terapie geniche con vettori virali avanzati
  • Trials clinici oligonucleotidi antisenso per nuovi esoni target
  • Ricerca farmaci anti-fibrotici e anti-infiammatori
  • Terapie cellulari con cellule staminali e satelliti muscolari
  • Editing genomico CRISPR per correzione mutazioni
  • Biomarcatori liquidi per monitoraggio progressione e risposta terapeutica

Laboratorio di riferimento

SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e Rare

Contatti e approfondimenti

Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504 Appointments CUP: 02 999 599 Sito web: www.centrodinoferrari.com

Associazioni pazienti: – UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001 – Parent Project APS: www.parentproject.it – Distrofia Duchenne e Becker – Associazione Italiana Glicogenosi: www.aiglicogenosi.org – FSHD Europe: www.fshdeurope.org

Risorse specialistiche: – TREAT-NMD: www.treat-nmd.org – Network internazionale malattie neuromuscolari – World Muscle Society: www.worldmusclesociety.org – Muscular Dystrophy Association: www.mda.org – CureDuchenne: www.cureduchenne.org