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Distrofie Muscolari dei Cingoli (LGMD)

Le distrofie muscolari dei cingoli (LGMD) sono gruppo eterogeneo di miopatie ereditarie caratterizzate da debolezza e atrofia muscolare che colpisce principalmente muscoli prossimali dei cingoli scapolare e pelvico. Costituiscono la terza forma più comune di distrofia muscolare e hanno una prevalenza 1:14.500-1:123.000 individui. Possono presentare una età di esordio variabile dalla prima infanzia alla età adulta. I muscoli distali, facciali, oculari nelle fasi iniziali sono generalmente preservati.

Le LGMD sono malattie geneticamente eterogenee con oltre 30 sottotipi identificati. Si distinguono forme autosomiche dominanti (LGMDD) e recessive (LGMDR). Ogni sottotipo presenta un età di esordio caratteristica, un pattern clinico specifico, un coinvolgimento extramuscolare variabile. Tra le forme principali si distinguono la LGMDR1 (CAPN3, calpainopatia 30-40%), la LGMDR2 (DYSF, disferlinopatia), le LGMDR3-6 (SGCA, SGCB, SGCC, SGCD, sarcoglicanopatie), LGMDR9 (FKRP).

Le LGMD presentano pattern caratteristico con variabilità in ciascun sottotipo.

Sintomi muscolari comuni

  • Debolezza prossimale simmetrica:cingoli pelvico (glutei, flessori anca, quadricipite) e scapolare (deltoide, gran pettorale, dorsale, romboidei)
  • Difficoltà funzionali caratteristiche:alzarsi da posizione seduta, salire scale, alzare oggetti sopra testa
  • Alterazioni deambulazione:andatura anserina “tipo papera”, lordosi lombare compensatoria
  • Preservazione relativa:muscoli distali, facciali, oculari (almeno nelle fasi iniziali)

 Pattern specifici per sottotipo

  • LGMDR1 (Calpainopatia):esordio 8-15 anni, scapole alate prominenti, atrofia selettiva muscoli posteriori coscia, retrazione precoce tendine Achille, cardiomiopatia rara
  • LGMDR2 (Disferlinopatia):esordio 15-25 anni, fenotipi variabili (Miyoshi distale polpacci, LGMD prossimale classico, iperCKemia asintomatica), cardiomiopatia possibile nelle fasi avanzate
  • LGMDR3-6 (Sarcoglicanopatie):esordio infanzia-adolescenza, progressione rapida, pseudoipertrofia polpacci, cardiomiopatia frequente (40-50%)
  • LGMDR9 (FKRP-patia):esordio infanzia-adulta, cardiomiopatia dilatativa frequente/precoce, compromissione respiratoria frequente

 Manifestazioni extramuscolari

  • Cardiomiopatia:più frequente nelle sarcoglicanopatie e nei deficit di FKRP, screening con ecocardiogramma annuale necessario
  • Compromissione respiratoria:forme severe, supporto ventilatorio non-invasivo
  • Difficoltà cognitive:rare, principalmente alcune sarcoglicanopatie

 

  • Valutazione clinica:anamnesi familiare (pattern autosomico), esame neurologico (forza muscolare, distribuzione), pattern di distribuzione della debolezza muscolare
  • Esami laboratorio:CK elevazione variabile (3-50x normale), le disferlinopatie le sarcoglicanopatie sono le forme con valori più elevati (>5.000 U/L)
  • Diagnostica genetica gold standard:approccio sistematico con pannelli NGS screening multiplo geni LGMD, sequenziamento esoma casi difficili, analisi segregazione familiare
  • Elettromiografia:pattern miopatico (potenziali brevi, polifasici), normale in alcuni sottotipi specifici
  • Imaging muscolare:RM con pattern specifici per sottotipo
  • Biopsia muscolare:consente di confermare la presenza di un quadro distrofico e di effettuare immunoistochimica  di proteine specifiche.

Terapie disponibili

Attualmente non esistono terapie specifiche approvate per LGMD. La terapia è prevalentemente di supporto, anche se negli ultimi anni vi sono alcune sperimentazioni cliniche che stanno valutando potenziali nuovi approcci terapeutici.

Gestione complicanze

  • Cardiomiopatia:screening ecocardiogramma ed ECG-Holter annuale, possibile utilizzo di terapia cardioattiva
  • Insufficienza respiratoria:spirometria annuale, ventilazione non-invasiva quando necessaria, fisioterapia respiratoria

Approccio riabilitativo multidisciplinare

  • Fisioterapia:esercizi attivi mantenimento forza residua, stretching prevenzione retrazioni, esercizi acquatici, training respiratorio
  • Terapia occupazionale:ausili mobilità (bastoni, deambulatori, sedie rotelle), adattamenti ambientali, dispositivi assistivi ADL
  • Supporto ortopedico:ortesi AFO drop-foot, corsetti scoliosi, chirurgia correzione retrazioni/stabilizzazione spinale

Gestione stile vita

  • Controllo peso:prevenzione obesità, dieta bilanciata supporto metabolismo muscolare
  • Supplementazione:vitamina D, calcio salute ossea
  • Attività fisica adattata:esercizio aerobico leggero

Terapie sperimentali in fase di sviluppo

  • Terapie geniche:per diverse forme LGMD con vettori virali
  • Exon-skipping:per mutazioni specifiche con oligonucleotidi antisenso
  • Terapie cellulari:trapianto cellule staminali muscolari
  • Modulatori farmacologici:upregolatori proteici, anti-infiammatori

 

Ricerca in corso

    • Sviluppo terapie geniche specifiche per sottotipi LGMD più comuni
    • Trials oligonucleotidi antisenso per correzione mutazioni specifiche
    • Terapie cellulari con cellule staminali muscolari e satelliti
    • Modulatori farmacologici per upregolazione proteine residue
    • Approcci anti-infiammatori e anti-fibrotici per rallentamento progressione
    • Identificazione biomarcatori per monitoraggio progressione e risposta terapeutica

    Nello specifico presso la UO di Neurologia sono attive le seguenti sperimentazioni cliniche:

    1. MLB-01-005 (Fortify) Studio per valutare l’efficacia e la sicurezza di BBP-418 (Ribitolo) in pazienti affetti da LGMD2I
    2. SRP-9003-301 (Emergene) Terapia genica con Bidridistrogene Xeboparvovec (SRP-9003) come possibile trattamento nella LGMD 2E/R4.

    E’ inoltre in corso la raccolta di dati clinici e funzionali i tramite prove mirate effettuate dai fisioterapisti per studiare la storia naturale delle LGMD. I pazienti seguiti presso la nostra struttura si sottopongono a un prelievo e una valutazione clinica annuale al fine della raccolta dei dati.

     

Laboratorio di riferimento

Contatti e approfondimenti

Email: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it

Associazioni pazienti:

  • UILDM: Tel. 049 8021001
  • AIM: Associazione Italiana di Miologia
  • LGMD Awareness Foundation: risorse internazionali pazienti LGMD

Risorse specialistiche:

  • TREAT-NMD:Network internazionale malattie neuromuscolari
  • World Muscle Society
  • European LGMD Registry: registro europeo LGMD per ricerca
  • ClinicalTrials.gov: trials clinici attivi per LGMD specifiche