Distrofie Miotoniche - Distrofie Muscolari Multisistemiche con Miotonia
Le distrofie miotoniche sono le distrofie muscolari più comuni negli adulti, caratterizzate dalla combinazione di miopatia progressiva e miotonia (rilasciamento muscolare ritardato dopo contrazione). Sono malattie multisistemiche ereditarie causate da espansioni di sequenze ripetute che determinano splicing aberrante dell’RNA. Prevalenza 1:8.000 individui. Si distinguono due forme: DM1 (95% casi, più severa) e DM2 (più lieve, sottostimata).
Le distrofie miotoniche sono causate da espansioni di sequenze ripetute: DM1 da espansioni CTG nel gene DMPK (cromosoma 19q13.3), DM2 da espansioni CCTG nel gene CNBP/ZNF9 (cromosoma 3q21.3). Meccanismo patogenetico RNA-mediato comune: accumulo mRNA aberrante in foci nucleari, sequestro proteine leganti RNA (MBNL1, CELF1), splicing aberrante di geni target (ClC-1, recettore insulinico, troponina T), disfunzione proteica tessuto-specifica.
I sintomi delle distrofie miotoniche variano per tipo e severità:
Distrofia Miotonica Tipo 1 (DM1) – 95% dei casi: – Forme congenite/infantili: ipotonia neonatale severa, difficoltà respiratorie, ritardo mentale, facies a tenda, problemi alimentari – Forma adulta classica: miotonia (difficoltà rilasciamento mano/palpebra), debolezza distale (avambracci, mani, facciali, flessori collo), atrofia temporali/sternocleidomastoidei, facies miotonica (ptosi, inespressiva)
Coinvolgimento multisistemico DM1: – Cardiaco: disturbi conduzione, aritmie, cardiomiopatia (principale causa mortalità) – Respiratorio: debolezza diaframmatica, apnee notturne, polmoniti ricorrenti – Oculare: cataratta precoce, ptosi, debolezza extraoculari – Endocrino: diabete, disfunzione tiroidea, ipogonadismo, alopecia – Neurologico: sonnolenza diurna, apatia, disturbi cognitivi
Distrofia Miotonica Tipo 2 (DM2) – più lieve: – Muscolari: miotonia spesso subclinica, debolezza prossimale (pattern “LGMD-like”), dolore muscolare caratteristico, rigidità mattutina – Sistemiche: cataratta precoce (spesso primo segno), diabete, coinvolgimento cardiaco meno frequente
Caratteristiche distintive: DM1 anticipazione genetica (peggioramento generazionale), DM2 stabilità intergenerazionale
- Valutazione clinica: anamnesi mirata (storia familiare con anticipazione DM1), test miotonia (percussione tenar, grip myotonia), pattern debolezza (distale DM1, prossimale DM2), facies caratteristica
- Esami laboratorio: CK normale/lievemente elevata DM1, moderatamente elevata DM2 (2-10x normale)
- Diagnostica genetica: test molecolari specifici (PCR/Southern blot per espansioni CTG nel DMPK per DM1, CCTG nel CNBP per DM2), correlazione genotipo-fenotipo (dimensione espansione e severità DM1)
- Elettromiografia: scariche miotoniche caratteristiche “a tuffo bombardiere”, pattern miopatico
- Valutazioni multisistemiche: ECG/Holter (disturbi conduzione, aritmie), esame oculistico (cataratta subclinica), spirometria/polisonnografia (disfunzione respiratoria), screening endocrinologico (diabete, disfunzione tiroidea)
- Strategia diagnostica: screening DM1 primo, test DM2 se negativo con quadro suggestivo
Terapie disponibili
Terapie farmacologiche specifiche: – Mexiletina (200-400 mg/die): farmaco prima scelta per miotonia sintomatica, richiede monitoraggio cardiaco – Alternative: lamotrigina, carbamazepina, fenitoina – Controindicazioni: disturbi conduzione cardiaca severi
Terapie sperimentali in sviluppo: – Oligonucleotidi antisenso: targeting mRNA tossici (ION-687, DYNE-101) – Modulatori splicing: eritromicina, actinomicina D – Terapie geniche: correzione splicing aberrante – CRISPR/Cas: editing espansioni ripetute
Gestione multidisciplinare: – Cardiologica: ECG/Holter annuale, pacemaker (indicazione liberale), valutazione ICD per morte improvvisa – Respiratoria: spirometria annuale, CPAP/BiPAP per apnee, ventilazione meccanica forme avanzate – Anestesiologica: rischi specifici (ipersensibilità anestetici, depressione respiratoria), protocolli sicurezza, anestesia regionale preferibile – Riabilitativa: esercizi aerobici leggeri, stretching, evitare sovraccarico, terapia occupazionale, energy conservation – Neuropsichiatrica: modafinil per sonnolenza, antidepressivi, stimolazione cognitiva
Ricerca in corso
- Sviluppo oligonucleotidi antisenso per targeting specifico mRNA tossici
- Ricerca modulatori splicing per correzione aberrante processamento RNA
- Terapie geniche innovative per correzione difetti molecolari
- Gene editing CRISPR per eliminazione espansioni ripetute
- Identificazione biomarcatori progressione e risposta terapeutica
- Modelli cellulari per studio meccanismi RNA-mediati e screening farmacologico
Laboratorio di riferimento
SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e RareContatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504 Appointments CUP: 02 999 599 Sito web: www.centrodinoferrari.com
Associazioni pazienti: – UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001 – Myotonic Dystrophy Foundation: www.myotonic.org – IDMC: www.idmc-registry.org – Registro internazionale – Fondazione Malattie Miotoniche: https://www.fondazionemalattiemiotoniche.org/
Risorse specialistiche: – TREAT-NMD: www.treat-nmd.org – Network internazionale FSHD – World Muscle Society: www.worldmusclesociety.org – DM-Scope: registro internazionale distrofie miotoniche – Myotonic.org: informazioni complete pazienti e famiglie