Malattia di Charcot-Marie-Tooth 2A (CMT2A)
La CMT2A è una neuropatia ereditaria assonale autosomica dominante, rappresentando la forma più comune di CMT2 (circa 20% di tutte le CMT2). È caratterizzata da degenerazione primaria degli assoni dei nervi periferici con incidenza di 1:2.500-5.000 individui. L’esordio è tipicamente infantile-adolescenziale con debolezza e atrofia muscolare distale progressiva, coinvolgimento sensitivo e spesso precoce disabilità motoria, risultando più severa rispetto alle altre forme di CMT.
La CMT2A è causata da mutazioni nel gene MFN2 (Mitofusina 2) sul cromosoma 1p36.22. La mitofusina 2 svolge un ruolo essenziale nei processi di fusione mitocondriale, regola la morfologia e la distribuzione mitocondriale negli assoni oltre a mantenere l’omeostasi energetica neuronale. Le mutazioni causano disfunzione mitocondriale e deficit energetico, conparticolare vulnerabilità degli assoni lunghi. L’ereditarietà è autosomica dominante con una penetranza del 85-90% ed espressività molto variabile. Circa 10-15% sono mutazioni de novo.
I sintomi della CMT2A si manifestano progressivamente con maggiore severità rispetto ad altre CMT:
Manifestazioni motorie: – Debolezza muscolare distale precoce (piedi e mani) – Difficoltà nella corsa, cadute frequenti, andatura steppante – Atrofia muscolare distale pronunciata – Progressiva perdita della forza di presa – Possibile compromissione prossimale tardiva
Deformità ortopediche caratteristiche: – Piede cavo severo (più pronunciato della CMT1) – Dita a martello, scoliosi (più frequente che in altre CMT) – Iperlordosi lombare, contratture articolari
Sintomi sensitivi: – Riduzione sensibilità vibratoria e posizionale – Perdita sensibilità tattile fine, possibile dolore neuropatico – Areflesia (riduzione riflessi profondi)
Variabilità fenotipica: – Forme severe: esordio prima infanzia, perdita deambulazione prima dei 16 anni, possibile coinvolgimento respiratorio – Forme moderate: esordio adolescenziale, progressione più lenta – Manifestazioni atipiche: segni SNC, coinvolgimento nervo ottico
- Valutazione clinica: anamnesi familiare dettagliata (pattern autosomico dominante), esame neurologico con focus su debolezza distale
- Elettroneurografia (ENG): velocità di conduzione conservate o lievemente ridotte, riduzione severa dell’ampiezza del potenziale d’azione (pattern assonale)
- Elettromiografia (EMG): denervazione attiva e cronica, segni di reinnervazione, riduzione unità motorie
- Imaging avanzato: RM muscolare per sostituzione adiposa, ecografia quantitativa per valutazione atrofia
- Diagnosi genetica: sequenziamento gene MFN2 (test di prima linea), panel NGS CMT se negativo, analisi segregazione familiare
- Interpretazione varianti: oltre 100 mutazioni patogene descritte, correlazione genotipo-fenotipo limitata
- Valutazione ortopedica: caratteristiche deformità , monitoraggio scoliosi
Terapie disponibili
Attualmente non esistono terapie specifiche, la gestione è sintomatica e riabilitativa:
Gestione ortopedica specializzata: – Ortesi plantari personalizzate per piede cavo severo – Tutori caviglia-piede (AFO) per caduta del piede – Chirurgia correttiva precoce (osteotomie, artrodesi), correzione scoliosi – Stretching regolare per prevenire contratture
Riabilitazione specializzata: – Fisioterapia mirata: rinforzo muscolare selettivo, esercizi equilibrio e coordinazione, allenamento marcia – Terapia occupazionale: adattamenti attività quotidiane, ausili manipolazione fine, training funzionale
Supporto multidisciplinare: – Follow-up neurologico, fisiatrico e ortopedico regolare – Supporto psicologico, monitoraggio complicanze
Terapie sperimentali: modulazione dinamica mitocondriale, terapie geniche, farmaci neuroprotettivi
Ricerca in corso
- Terapia genica per CMT2A (Fondazione Telethon): modulazione espressione MFN1 come strategia terapeutica
- Sviluppo approcci di potenziamento funzioni mitocondriali
- Terapie avanzate: terapia genica, oligonucleotidi antisenso, modulatori metabolismo mitocondriale
- Modelli di ricerca: modelli animali MFN2, organoidi neuronali da iPSC, validazione molecole terapeutiche
- Collaborazioni internazionali per trial clinici sperimentali
Laboratorio di riferimento
SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e Rare Laboratorio di Biochimica e Genetica – Struttura Complessa di NeurologiaContatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it
Laboratorio: stefania.corti@unimi.it
Associazioni pazienti:
– Progetto Mitofusina 2: www.progettomitofusina2.com
– ACMT-Rete: www.acmt-rete.it
– CMT Italia: Gruppo Facebook “CMT Italia – Charcot Marie Tooth”