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SMARD1/CMT2S - Atrofia Muscolare Spinale con Distress Respiratorio tipo 1 / Neuropatia Charcot-Marie-Tooth tipo 2S

La SMARD1 e la CMT2S sono due patologie con fenotipi distinti causati da mutazioni del gene IGHMBP2. SMARD1: forma infantile severa,ncidenza 1:100’.000 nati vivi, caratterizzata da insufficienza respiratoria acuta, paralisi diaframmatica, e debolezza distale. CMT2S: forma tardiva, incidenza <1:1’000’000, neuropatia sensitivo-motoria distale a progressione lenta. Entrambe hanno ereditarietà autosomica recessiva e colpiscono motoneuroni spinali e/o nervi periferici con perdita di funzione completa per SMARD1 e parziale per CMT2S.

La SMARD1 e la CMT2S sono malattie neuromuscolari causate da mutazioni bialleliche del gene IGHMBP2 (cromosoma 11q13.2-q13.4). La Proteina IGHMBP2 è un’elicasi DNA/RNA, coinvolta nel processamento RNA, nella riparazione del DNA, e nella regolazione trascrizionale. Mutazioni severe (nonsense, frameshift) causano principalmente la SMARD1 infantile, mentre mutazioni moderate (missense) la CMT2S tardiva.

La SMARD1 e la CMT2S presentano spettri fenotipici distinti causati da mutazioni nello stesso gene:

SMARD1 – Forma infantile severa (6 settimane-6 mesi):

Manifestazioni respiratorie (predominanti):

  • Distress respiratorio: manifestazione iniziale, acuto/rapidamente progressivo
  • Paralisi diaframmatica: bilaterale spesso asimmetrica, patognomonica
  • Insufficienza respiratoria: precoce severa, necessità di ventilazione immediata
  • Respiro paradosso: movimento anomalo torace-addome
  • Infezioni ricorrenti: inadeguata clearance secreti

Manifestazioni neuromuscolari:

  • Debolezza distale: inizialmente piedi-mani, poi generalizzata
  • Ipotonia: generalizzata, più evidente distalmente
  • Areflessia: riflessi tendinei assenti/molto ridotti
  • Fascicolazioni: visibili lingua-muscoli distali
  • Atrofia progressiva: distale predominante

Deformità ortopediche:

  • Piedi cavi: deformità arco plantare caratteristica
  • Contratture: flessori dita, tendine d’Achille
  • Scoliosi: sviluppo precoce se sopravvivenza prolungata

CMT2S – Forma tardiva (adolescenza-età adulta):

Manifestazioni motorie:

  • Debolezza distale: graduale progressiva piedi-gambe
  • Atrofia polpacci: aspetto “zampa cicogna”
  • Caduta piede: andatura steppante caratteristica
  • Coinvolgimento mani: tardivo, inizialmente piccoli muscoli

Manifestazioni sensitive:

  • Ipoestesia: distribuzione calza-guanto
  • Perdita sensibilità vibratoria: caratteristica precoce
  • Dolore neuropatico: occasionale, solitamente lieve
  • Riduzione propriocezione: possibile instabilità

Progressione:

  • SMARD1: rapida severa, continuamente progressiva

CMT2S: lenta graduale, anni/decenni

Sospetto clinico: SMARD1:  distress respiratorio neonatale senza causa, paralisi diaframmatica imaging, debolezza distale lattante, CMT2S: neuropatia distale esordio giovanile/adulto, storia familiare

Diagnostica genetica (test definitivo): sequenziamento completo gene IGHMBP2 + ricerca delezioni/duplicazioni, mutazioni bialleliche per conferma diagnosi, correlazione genotipo-fenotipo per prognosi

Elettrofisiologia: EMG (denervazione attiva fibrillazioni, potenziali ridotti, pattern neurogeno), studi conduzione nervosa (velocità normale/lievemente ridotta, ampiezze CMAP marcatamente ridotte, neuropatia assonale motoria)

Imaging specialistico: respiratorio (fluoroscopia diaframmatica paralisi/movimento paradosso, ecografia diaframmatica motilità-spessore), RM muscoli (atrofia pattern distale, sostituzione adiposa fasi avanzate)

Valutazioni funzionali: monitoraggio respiratorio (saturimetria, capnografia continua), spirometria quando età appropriata, pressioni respiratorie, polisonnografia

Diagnosi differenziale: SMARD1 vs SMA tipo 1 (debolezza prossimale, senza paralisi diaframmatica), CMT2S vs altre forme CMT (geni diversi, pattern ereditario), vs neuropatie acquisite (storia, progressione)

Strategia diagnostica: sospetto clinico → elettrofisiologia → test genetico IGHMBP2 → imaging respiratorio → counseling genetico

Terapie disponibili

Terapia genica:

  • Centro Dino Ferrari: parteicipazione allo sviluppo della prima terapia genica in collaborazione con Ohio Children’s Hospital
  • Meccanismo: veicolazione tramite vettore virale AAV9 del gene IGHMBP2 funzionale
  • Risultati: studi preclinici promettenti, possibile svolta terapeutica
  • Accesso: trial clinico in corso

Terapie sperimentali in sviluppo:

  • Correzione splicing: oligonucleotidi antisenso per mutazioni splicing in CMT2S, attualemente in trial clinico
  • Neuroprotettori o fattori neurotrofici: preservazione/stimolazione funzione neuronale
  • Medicina rigenerativa: trapianto di cellule staminali o motoneuroni derivati da staminali

Gestione respiratoria (cruciale per la SMARD1):

  • Supporto ventilatorio: BiPAP non-invasiva iniziale, tracheostomia spesso necessaria precocemente
  • Monitoraggio continuo: saturimetria, capnografia
  • Gestione secreti: aspirazione, fisioterapia respiratoria
  • Prevenzione infezioni: vaccinazioni complete, trattamento aggressivo

Supporto nutrizionale:

  • Valutazione disfagia: FEES precoce rischio aspirazione
  • Nutrizione enterale: PEG spesso necessaria precocemente
  • Monitoraggio crescita: curve appropriate
  • Supplementazione: secondo necessità

Gestione ortopedica:

  • Prevenzione deformità: fisioterapia mobilizzazione, ortesi AFO supporto piedi
  • Interventi chirurgici: correzione piede cavo quando indicato, tenotomie contratture
  • Posizionamento: corretto prevenire deformità secondarie

Supporto multidisciplinare:

  • Team coordinato: neurologia, pneumologia, cardiologia, ortopedia
  • Cure palliative: quando appropriate comfort/qualità vita
  • Supporto psicosociale: famiglie, caregivers, pazienti

Ricerca in corso

Terapia genica:

  • Test preclinici il Centro Dino Ferrari ha collaborato con Ohio Children’s Hospital per lo svolgimento dei test preclinici della prima terapia genica per SMARD1/CMT2S
  • Medicina traslazionale: ricerca base → applicazione clinica
  • Trials attivi: accesso protocolli sperimentali

Studi specialistici:

  • Registro SMARD1/CMT2S: caratterizzazione fenotipica e follow-up longitudinale
  • Storia naturale: studio progressione e sviluppo con outcome measures
  • Biomarcatori: indicatori progressione/risposta terapeutica
  • Modelli preclinici: utilizzo di modelli murini

Ricerca traslazionale:

  • Laboratorio Cellule Staminali Neurali: Prof.ssa Stefania Corti
  • Modelli cellulari: cellule neuronali derivate da staminali per screening di molecole terapeutiche
  • Terapie innovative: terapia genica, oligonucleotidi antisenso, molecole di piccola dimensione
  • Outcome measures: validazione strumenti di valutazione clinica

Collaborazioni internazionali:

  • Consorzio SMARD: network internazionale ricercatori/clinici
  • Cure SMA: studi comparativi
  • TREAT-NMD: network malattie neuromuscolari
  • Registri globali: contributo database internazionali

Laboratorio di riferimento

SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e Rare

Contatti e approfondimenti

Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504

Prenotazioni CUP: 02 999 599

Sito web: www.centrodinoferrari.com

Ricerca: stefania.corti@unimi.it

Trials clinici: ClinicalTrials.gov NCT05152823

Associazioni pazienti:

  • UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001
  • familyssmard.it: Associazione famiglie SMARD Italia
  • SmashSMARD: www.smashsmard.org – Non-profit internazionale SMARD
  • CMT Association: www.cmtausa.org – Neuropatie Charcot-Marie-Tooth

Risorse specialistiche:

  • TREAT-NMD: www.treat-nmd.org – Network internazionale malattie neuromuscolari
  • Orphanet: www.orpha.net – Database malattie rare
  • NCBI ClinVar: database varianti genetiche
  • ClinicalTrials.gov: trials clinici attivi SMARD1/CMT2S specifici