Distrofie Muscolari - Malattie Genetiche Degenerative del Muscolo Scheletrico
Le distrofie muscolari sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche ereditarie caratterizzate da degenerazione progressiva del tessuto muscolare scheletrico. A differenza delle miopatie congenite, presentano processo attivo di degenerazione e rigenerazione muscolare con progressiva perdita di forza e sostituzione fibro-adiposa del tessuto. Prevalenza complessiva 1:3.000-1:5.000, causate da mutazioni in proteine strutturali essenziali per l’integrità della fibra muscolare.
Le distrofie muscolari sono causate da mutazioni in geni che codificano proteine del complesso distrofina-glicoproteico. Classificazione principale: X-linked (Duchenne/Becker, gene DMD), autosomiche recessive (LGMD2: calpaiopatia, disferlinopatia, sarcoglicanopatia), autosomiche dominanti (LGMD1, FSHD, distrofia miotonica), distrofie congenite (LAMA2, FKRP, COL6), distali (multiple). Ogni forma presenta pattern di debolezza, età esordio e prognosi caratteristici.
I sintomi delle distrofie muscolari variano per tipo e stadio:
Presentazione per età: – Prima infanzia (0-5 anni): Duchenne (ritardo motorio, pseudoipertrofia polpacci, CK molto elevata), distrofie congenite (ipotonia neonatale, contratture) – Infanzia-adolescenza (5-18 anni): Duchenne avanzata (perdita deambulazione, scoliosi, compromissione respiratoria), Becker (primi sintomi, debolezza prossimale), FSHD (debolezza facciale) – Età adulta (>18 anni): LGMD (debolezza cingoli, difficoltà salire scale), distrofie distali (debolezza mani/piedi), distrofia miotonica (miotonia, coinvolgimento sistemico)
Pattern di debolezza: – Prossimale (cingoli): difficoltà alzarsi, salire scale, andatura anserina, scapole alate, segno di Gowers – Distale: difficoltà scrittura/manipolazione fine, caduta piede, andatura steppante – Facciale: facies inespressiva, impossibilità fischiare (FSHD)
Manifestazioni sistemiche: – Cardiache: cardiomiopatia dilatativa (>90% Duchenne), disturbi conduzione (distrofia miotonica) – Respiratorie: insufficienza progressiva (Duchenne, distrofie congenite) – Intellettive: riduzione QI medio Duchenne, apatia distrofia miotonica – Altre: contratture, scoliosi, pseudoipertrofia, cataratta (miotonica)
- Valutazione clinica: segni allarme (CK persistentemente elevata, debolezza progressiva, ritardo motorio), esame neurologico (test funzionali Gowers, duck walk, valutazione forza MRC)
- Esami laboratorio: enzimi muscolari sempre elevati (CK spesso 20-100x normale, aldolasi, LDH, mioglobina)
- Risonanza magnetica muscolare: pattern specifici per tipo, edema nelle fasi attive, sostituzione fibro-adiposa, guida per biopsia
- Biopsia muscolare: necrosi attiva, rigenerazione, variabilità fibre, aumento tessuto connettivo, immunoistochimica per distrofina e proteine associate
- Diagnostica genetica: analisi mirata gene sospetto, pannelli NGS, analisi delezioni/duplicazioni (DMD), correlazione genotipo-fenotipo
- Imaging specialistico: cardiaco (ecocardiogramma, RM cardiaca), respiratorio (spirometria, polisonnografia)
- Diagnosi prenatale: disponibile per famiglie con mutazione identificata
Terapie disponibili
Terapie specifiche innovative: – Oligonucleotidi antisenso: eteplirsen (skipping esone 51), golodirsen (esone 53) per Duchenne – Read-through: ataluren per mutazioni nonsense – Terapie geniche: vettori virali per delivery micro-distrofina, editing genomico CRISPR (fase sperimentale)
Corticosteroidi (Duchenne): – Deflazacot (0.9 mg/kg/die) preferito, prednisolone (0.75 mg/kg/die) alternativa – Benefici: rallentamento progressione, mantenimento funzione – Effetti collaterali: aumento peso, osteoporosi, ritardo crescita
Gestione multidisciplinare: – Respiratoria: monitoraggio spirometrico, ventilazione non invasiva BiPAP, assistenza tosse, vaccinazioni – Cardiaca: ecocardiogramma annuale, ACE-inibitori, beta-bloccanti, dispositivi (pacemaker/ICD) – Ortopedica: fisioterapia, stretching, ortesi AFO, chirurgia (scoliosi, tenotomie) – Riabilitativa: esercizi attivi, idroterapia, terapia occupazionale, ausili, controllo peso, supporto nutrizionale
Ricerca in corso
- Sviluppo terapie geniche avanzate con vettori virali per delivery genico
- Trials clinici con antisense oligonucleotidi per skipping esonico specifico
- Terapie cellulari con cellule staminali mesenchimali
- Ricerca biomarcatori non invasivi di attività malattia e progressione
- Imaging quantitativo con RM muscolare per monitoraggio longitudinale
- Farmaci neuroprotettivi per modulazione infiammazione e fibrosi
Laboratorio di riferimento
SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e RareContatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504 Appointments CUP: 02 999 599 Sito web: www.centrodinoferrari.com
Associazioni pazienti: – UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001 – Parent Project APS: www.parentproject.it – Distrofia Duchenne e Becker – Associazione Italiana Glicogenosi: www.aiglicogenosi.org – FSHD Europe: www.fshdeurope.org
Risorse specialistiche: – TREAT-NMD: www.treat-nmd.org – Network internazionale malattie neuromuscolari – World Muscle Society: www.worldmusclesociety.org – Muscular Dystrophy Association: www.mda.org – CureDuchenne: www.cureduchenne.org