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Distrofie Muscolari Congenite (CMD) - Miopatie Congenite

Le distrofie muscolari congenite (CMD) sono un gruppo eterogeneo di miopatie ereditarie caratterizzate da ipotonia e debolezza muscolare presenti dalla nascita o nei primi mesi di vita (“floppy baby syndrome”). Sono patologie rare con prevalenza di 1:100.000-1:500.000 nati vivi, classificate principalmente in base al difetto proteico coinvolto. Presentano coinvolgimento multisistemico (cervello, occhi, cuore) con progressione variabile da forme statiche a rapidamente progressive.

Le CMD sono causate da mutazioni in diversi geni che codificano proteine strutturali del muscolo. L’ereditarietà è prevalentemente autosomica recessiva. I principali gruppi includono: deficit di merosina (gene LAMA2), deficit di collagene VI (geni COL6A1/A2/A3), α-distroglicanopatiche (oltre 20 geni nel pathway di glicosilazione dell’α-distroglicano come POMT1, POMT2, FKTN, FKRP). Il difetto compromette l’integrità strutturale della fibra muscolare e la connessione con la matrice extracellulare.

Le manifestazioni cliniche variano in base al tipo genetico ma includono caratteristiche comuni:

Segni neonatali tipici: – Ipotonia severa alla nascita (“floppy baby”) – Difficoltà alimentari (suzione debole, deglutizione compromessa) – Insufficienza respiratoria neonatale – Ritardo nelle acquisizioni motorie – Contratture articolari precoci

Deficit di Merosina (LAMA2-CMD): – Forma completa: ipotonia severa, impossibilità acquisizione posizione seduta, leucodistrofia cerebrale, epilessia (20-30%) – Forma parziale: ipotonia moderata, sviluppo motorio ritardato ma migliore prognosi

Deficit di Collagene VI: – Iperlassità distale combinata con rigidità prossimale (patognomonica) – Contratture precoci di anche, ginocchia, gomiti – Alterazioni cutanee (cheloidi, follicoli piliferi prominenti) – Insufficienza respiratoria progressiva

α-Distroglicanopatiche: – Spettro da Walker-Warburg (severissima, morte primo anno) a forme lievi – Coinvolgimento cerebrale (lissencefalia, polimicrogiria) – Coinvolgimento oculare (cataratta, anomalie retiniche) – Muscle-Eye-Brain disease, Distrofia di Fukuyama

  • Valutazione clinica neonatale: esame neurologico completo, valutazione ipotonia e riflessi
  • Creatina chinasi (CK): elevazione variabile (normale nelle forme da collagene VI, molto elevata nelle α-distroglicanopatiche)
  • Risonanza magnetica cerebrale: leucodistrofia (LAMA2-CMD), anomalie corticali (α-distroglicanopatiche)
  • Risonanza magnetica muscolare: pattern specifici di coinvolgimento, edema, sostituzione fibro-adiposa
  • Diagnostica genetica: pannelli NGS per geni CMD, sequenziamento esoma per casi negativi
  • Biopsia muscolare: immunoistochimica per proteine specifiche (anti-merosina, anti-collagene VI, anti-α-distroglicano)
  • Valutazioni specialistiche: cardiologica (ecocardiogramma), oftalmologica (fundus oculi), respiratoria (spirometria, polisonnografia)

Terapie disponibili

Attualmente non esistono terapie specifiche approvate per le CMD, la gestione è sintomatica e supportiva:

Gestione respiratoria: – Supporto ventilatorio (CPAP/BiPAP non-invasiva, tracheostomia) – Fisioterapia respiratoria, assistenza meccanica tosse – Monitoraggio saturimetria, emogasanalisi

Gestione nutrizionale: – Valutazione disfagia (FEES, videofluoroscopia) – Nutrizione enterale (PEG) per disfagia severa – Consistenze adattate, supplementazione vitaminica

Approccio riabilitativo multidisciplinare: – Fisioterapia: mobilizzazione passiva, prevenzione contratture – Terapia occupazionale: ausili posturali, comunicazione aumentativa – Gestione ortopedica: ortesi, chirurgia per deformità severe – Supporto neurologico: gestione epilessia, stimolazione cognitiva

Cure palliative: controllo sintomi e supporto familiare nelle forme severe

Ricerca in corso

  • Sviluppo terapie geniche con vettori AAV per LAMA2 e collagene VI
  • Exon-skipping per mutazioni specifiche
  • Terapie cellulari (cellule staminali, mioblasti)
  • Modulatori farmacologici (upregolatori proteici, anti-fibrotici)
  • Editing genomico (CRISPR) per correzione mutazioni
  • Identificazione nuovi biomarcatori per monitoraggio progressione
  • Modelli cellulari per screening farmacologico

Laboratorio di riferimento

SSD Neurologia – Malattie Neuromuscolari e Rare

Contatti e approfondimenti

Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504

Prenotazioni CUP: 02 999 599
 Sito web: www.centrodinoferrari.com

Associazioni pazienti:
– UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001
– Famiglie CMD: gruppi di supporto specifici

Risorse specialistiche:
– TREAT-NMD: www.treat-nmd.org
– Network internazionale CMD – CMD International: www.cmdinternational.org
– World Muscle Society: www.worldmusclesociety.org