Glicogenosi Muscolari - Malattie Metaboliche

Le glicogenosi muscolari sono malattie genetiche rare (prevalenza 1:20.000-1:25.000) causate da difetti enzimatici nel metabolismo del glicogeno che colpiscono principalmente il muscolo scheletrico. Caratterizzate da accumulo anomalo glicogeno con compromissione funzione contrattile e metabolismo energetico. Manifestazioni: debolezza, intolleranza esercizio, episodi rabdomiolisi. Principali: Pompe (Tipo II), McArdle (Tipo V), Cori-Forbes (Tipo III), Tarui (Tipo VII). Ereditarietà autosomica recessiva o X-linked.

Causate da mutazioni geni codificanti enzimi sintesi/degradazione glicogeno. Tipo II (Pompe): deficit α-glucosidasi acida (gene GAA), accumulo lisosomiale. Tipo V (McArdle): deficit fosforilasi muscolare (PYGM). Tipo III (Cori): deficit enzima deramificante (AGL). Tipo VII (Tarui): deficit fosfofruttochinasi (PFKM). Tipo IX: deficit fosforilasi chinasi (geni PHKA1, PHKB, PHKG2). Risultato: accumulo glicogeno normale/alterato → disfunzione energetica → danno muscolare.

Le manifestazioni variano per tipo, età esordio e gravità:

Malattia di Pompe (Glicogenosi Tipo II) – deficit α-glucosidasi acida: – Forma infantile (<12 mesi): ipotonia severa “floppy baby”, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria precoce, riflessi ridotti/assenti – Forma giovanile (1-20 anni): prevalenza sintomi muscolari, debolezza progressiva, ritardo motorio – Forma adulta (>20 anni): debolezza muscolare prossimale progressiva, insufficienza respiratoria per coinvolgimento diaframma, scoliosi secondaria

Malattia di McArdle (Tipo V) – deficit fosforilasi muscolare: – Intolleranza esercizio: sintomo cardine, precoce e severa – Crampi muscolari: durante esercizio, spesso severi e limitanti – Mioglobinuria: urine scure dopo sforzi intensi/prolungati – Fenomeno “secondo vento”: caratteristico miglioramento dopo alcuni minuti esercizio – CK persistentemente elevata anche a riposo (5-50x normale)

Malattia di Cori-Forbes (Tipo III) – deficit enzima deramificante: – Tipo IIIa (85%): coinvolgimento fegato e muscolo – Debolezza progressiva distale e prossimale – Affaticabilità precoce durante attività fisica – Crampi muscolari durante/dopo esercizio – Atrofia muscolare fasi avanzate

Malattia di Tarui (Tipo VII) – deficit fosfofruttochinasi: – Sintomi simili McArdle: intolleranza esercizio, crampi – Assenza “secondo vento”: distingue da Tipo V – Anemia emolitica lieve compensata – Iperuricemia per aumentato turnover purine

Manifestazioni sistemiche comuni: – Cardiache: cardiomiopatia (Pompe), aritmie forme severe – Respiratorie: insufficienza progressiva, infezioni ricorrenti, apnee notturne – Metaboliche: CK sempre elevata, possibile iperuricemia

Sospetto clinico: intolleranza esercizio sproporzionata, crampi ricorrenti, mioglobinuria post-sforzo, CK persistentemente elevata, debolezza progressiva prossimale, storia familiare/consanguineità
Esami laboratorio: CK sempre elevata (5-50x normale), mioglobina elevata episodi acuti, presenza urine dopo sforzi
Test funzionali specifici: test da sforzo con lattato (curva caratteristica per deficit), test ischemia avambraccio (pattern specifico per enzima), dosaggio attività enzimatica su fibroblasti/leucociti
Imaging muscolare: RM con pattern specifici coinvolgimento per tipo, edema/sostituzione adiposa (indicatori attività/progressione)
Biopsia muscolare: vacuoli PAS-positivi (accumulo glicogeno), vacuoli acido-resistenti (Pompe lisosomiale), dosaggio attività enzimatica tessuto fresco
Diagnostica genetica definitiva: analisi mirata gene specifico, pannelli NGS screening simultaneo, sequenziamento esoma forme atipiche, correlazione genotipo-fenotipo variabile
Diagnosi prenatale: disponibile famiglie a rischio, amniocentesi/biopsia villi coriali

Terapie disponibili

Terapie specifiche enzima sostitutive (ERT) – solo Pompe: – Alglucosidasi alfa: prima ERT approvata, 20 mg/kg ogni 2 settimane endovena – Avalglucosidasi alfa: ERT nuova generazione, migliore affinità recettori mannosio-6-fosfato – Cipaglucosidasi alfa + Miglustat: terapia combinata forme tardive, enzima + stabilizzatore – Efficacia: maggiore forme infantili se trattamento precoce, limitata forme adulte avanzate – Effetti collaterali: reazioni infusionali, anticorpi neutralizzanti

Gestione nutrizionale specializzata: – Glicogenosi III: dieta iperproteica (25-30% calorie), supplementazione amido mais crudo – McArdle/Tarui: carboidrati semplici pre-esercizio, creatina supplementazione – Principi generali: mantenimento glicemia, pasti frequenti, evitare digiuni

Gestione attività fisica: – Evitare esercizio intenso (rischio rabdomiolisi), riscaldamento graduale (favorire “secondo vento”), idratazione adeguata, monitoraggio sintomi – Riabilitazione: esercizi aerobici bassa intensità, rinforzo pesi leggeri, stretching, fisioterapia respiratoria

Supporto multidisciplinare: – Respiratorio: ventilazione non-invasiva BiPAP, assistenza meccanica tosse, prevenzione infezioni – Cardiologico: ecocardiogramma controlli, ACE-inibitori, gestione aritmie – Emergenze rabdomiolisi: idratazione aggressiva, monitoraggio renale, alcalinizzazione urine, dialisi se necessario