Malattie Mitocondriali

Le malattie mitocondriali sono gruppo eterogeneo di patologie genetiche rare causate da disfunzioni dei mitocondri, organelli responsabili produzione energia cellulare. Prevalenza 1:5.000-1:10.000 individui per mutazioni mtDNA patogene. Coinvolgimento multisistemico con predominanza organi ad alto fabbisogno energetico: muscoli, sistema nervoso centrale, cuore. Età esordio variabile da neonatale ad adulta. Caratterizzate da difetti catena respiratoria e alterata produzione ATP.

Malattie geneticamente eterogenee causate da mutazioni DNA mitocondriale (mtDNA) o nucleare (nDNA). Ereditarietà materna per mtDNA, mendeliana per nDNA. Principali forme: MELAS (m.3243A>G), MERRF (m.8344A>G), CPEO (delezioni mtDNA), sindromi da deplezione mtDNA (POLG, TK2). Difetti catena respiratoria: Complesso I più frequente, seguiti da Complessi III, IV, V. Eteroplasmia variabile determina eterogeneità clinica. Pattern biochimici: deficit produzione ATP, accumulo lattato.

Le malattie mitocondriali presentano spettro clinico eterogeneo con coinvolgimento multisistemico:

Coinvolgimento muscolare:

Debolezza muscolare tipicamente prossimale, progressiva
Intolleranza all’esercizio sproporzionata al grado di debolezza
Ptosi palpebrale bilaterale progressiva
Oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO)
Crampi muscolari durante o dopo attività fisica
Mialgie spontanee o da sforzo

Manifestazioni neurologiche:

Episodi stroke-like: deficit neurologici acuti reversibili (MELAS)
Epilessia: crisi focali e generalizzate, mioclonie (MERRF)
Deterioramento cognitivo progressivo
Atassia cerebellare con disturbi coordinazione
Neuropatia periferica sensitivo-motoria
Neuropatia ottica di Leber (LHON): perdita visiva acuta
Ipoacusia neurosensoriale progressiva

Coinvolgimento sistemico:

Cardiomiopatia: ipertrofica, dilatativa o restrittiva
Disturbi conduzione cardiaca: blocchi AV, aritmie
Diabete mellito: insulino-dipendente o resistente
Gastroparesi e dismotilità intestinale
Tubulopatia renale (sindrome De Toni-Debré-Fanconi)
Deficit crescita e ritardo pubertà

Sindromi specifiche:

MELAS: encefalomiopatia, acidosi lattica, episodi stroke-like
MERRF: epilessia mioclonica, fibre rosse sfilacciate
Kearns-Sayre: CPEO, blocco cardiaco, retinopatia
CPEO: forma benigna con oftalmoplegia isolata

Valutazione clinica: anamnesi familiare (pattern ereditario materno/mendeliano), esame neurologico multisistemico, identificazione red flags (episodi stroke-like, oftalmoplegia+ptosi, epilessia+miopatia)

Esami laboratorio: lattato sierico elevato a riposo/post-sforzo, rapporto lattato/piruvato alterato, CK normale/lievemente elevata, aminoacidi (alanina elevata), acidi organici urinari

Diagnostica genetica gold standard: approccio sistematico analisi mtDNA (mutazioni puntiformi comuni, delezioni singole, quantificazione eteroplasmia) → pannelli NGS geni nDNA → esoma/genoma casi complessi

Strategia diagnostica: screening iniziale mutazioni mtDNA frequenti (m.3243A>G, m.8344A>G) → analisi completa mtDNA → pannello completo geni mitocondriali nDNA → studi funzionali

Biopsia muscolare: fibre rosse sfilacciate (RRF), fibre COX-negative, proliferazione mitocondriale, analisi biochimica complessi respiratori, microscopia elettronica

Imaging specialistico: RM cerebrale (lesioni stroke-like, calcificazioni gangli base), RM muscolare (pattern specifici), spettroscopia RM (picco lattato), ecocardiogramma screening cardiomiopatia

Terapie disponibili

Attualmente non esistono terapie specifiche curative per malattie mitocondriali

Terapie sperimentali in sviluppo:

Editing mitocondriale per correzione mutazioni specifiche
Modulatori biogenesi mitocondriale
Terapie geniche con vettori virali
Antiossidanti avanzati e neuroprotettori

Terapie di supporto specifiche:

Supplementazione vitaminica: Coenzima Q10 (100-300 mg/die), Riboflavina (100-400 mg/die), Tiamina (100-300 mg/die), Carnitina (2-3 g/die), Creatina (5-10 g/die)
Antiossidanti: Acido α-lipoico, Vitamina C, Vitamina E, N-acetilcisteina
Idebenone: per LHON (900 mg/die)

Gestione complicanze:

Cardiomiopatia: ecocardiogramma annuale, ACE-inibitori, beta-bloccanti, pacemaker per blocchi AV
Epilessia: evitare valproato (epatotossico), preferire levetiracetam, carbamazepina
Insufficienza respiratoria: ventilazione non-invasiva BiPAP, fisioterapia respiratoria
Crisi metaboliche: evitare digiuni, gestione stress metabolico, idratazione adeguata

Approccio riabilitativo multidisciplinare:

Fisioterapia: esercizi aerobici bassa intensità, stretching, rieducazione respiratoria
Terapia occupazionale: ausili per autonomia, adattamenti ambientali, conservazione energia
Supporto nutrizionale: pasti frequenti, evitare digiuni, dieta bilanciata

Prevenzione fattori scatenanti: