Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) - Sindrome di Strümpell-Lorrain
Le Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) costituiscono gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative ereditarie (prevalenza 0.1-9.6/100.000), caratterizzate da spasticità e debolezza progressive arti inferiori. Causate da degenerazione assonale distale vie corticospinali. Oltre 80 condizioni genetiche distinte. HSP pure (90%, sintomi limitati motori) vs complesse (10%, coinvolgimento multisistemico). Modalità ereditarie: autosomica dominante/recessiva, X-linked. Età esordio bimodale: picchi 2 anni e 40 anni.
Causate da mutazioni oltre 80 geni coinvolti degenerazione assonale lunghezza-dipendente tratti corticospinali. Principali: SPG4 (SPAST, 40% forme AD), SPG3A (ATL1, esordio infantile), SPG7 (forme AR con atassia), SPG11 (forme complesse). Meccanismi: deficit trasporto assonale, disfunzioni ER, compromissione mitocondriale, alterazioni metabolismo lipidico, deficit autofagia. Risultato: degenerazione retrograda selettiva assoni più lunghi → spasticità progressiva arti inferiori.
Le HSP presentano pattern clinico caratteristico con variabilità fenotipica:
Sintomi motori primari:
- Spasticità arti inferiori: prevalente muscoli estensori (quadricipiti, gastrocnemi), pattern adduzione-estensione, progressione graduale
- Debolezza muscolare: ileopsoas, ischiocrurali, tibiale anteriore più colpiti, pattern flesso-dorsiflessori compromessi
- Alterazioni deambulazione: andatura spastica falciante “in forbice”, circumduzione, marcia sulle punte, instabilità con rischio cadute
Segni neurologici:
- Iperreflessia: riflessi tendinei vivaci arti inferiori, clono, Babinski bilaterale
- Alterazioni sensitive: lieve compromissione senso posizione, sensibilità vibratoria ridotta caviglie, parestesie piedi
Disturbi sfinterici:
- Disfunzione vescicale: urgenza minzionale (sintomo precoce frequente), incontinenza da urgenza/overflow, ritenzione, infezioni ricorrenti
- Disturbi intestinali: stipsi comune, incontinenza fecale meno frequente
HSP pure (90% casi): sintomi limitati spasticità-debolezza arti inferiori, disturbi sfinterici, lieve riduzione sensibilità vibratoria, progressione lenta, prognosi migliore
HSP complesse (10% casi):
- Coinvolgimento cognitivo: disabilità intellettiva variabile, demenza progressiva, disturbi comportamentali
- Sintomi cerebellari: atassia, dismetria, nistagmo, disartria
- Neuropatia periferica: sensitivo-motoria distale simmetrica
- Manifestazioni oftalmiche: cataratta precoce, retinopatia, neuropatia ottica
- Criteri clinici maggiori: spasticità bilaterale arti inferiori, debolezza pattern piramidale, iperreflessia, Babinski bilaterale
- Criteri supporto: storia familiare mendeliana, progressione lenta inesorabile, assenza risposta trattamenti sintomatici
- RM encefalo-midollo: atrofia corticale motoria, alterazioni sostanza bianca, atrofia midollare, iperintensità T2 colonne laterali, corpo calloso sottile (SPG11/SPG15)
- Elettrofisiologia: VCN motorie normali/lievemente ridotte, VCN sensitive ridotte (forme con neuropatia), PEM ritardo conduzione centrale, PES alterazioni vie sensitive
- Diagnostica genetica definitiva: pannelli multi-gene HSP, sequenziamento esoma quando pannelli negativi, array CGH per delezioni/duplicazioni, analisi segregazione
- Geni più testati: SPG4 (SPAST 40% forme AD), SPG3A (ATL1 esordio precoce), SPG7 (forme AR con atassia), SPG11 (forme complesse)
- Diagnosi differenziale: sclerosi multipla, leucodistrofie, sclerosi laterale primaria, atassia spinocerebellare, deficit vitaminici, stenosi spinale
Terapie disponibili
Terapie anti-spastiche:
- Farmaci orali: baclofen 10-80 mg/die (agonista GABA-B), tizanidina 2-24 mg/die (minore sedazione), diazepam 2-10 mg/die (spasmi notturni)
- Terapie iniettive: tossina botulinica intramuscolare (spasticità focale, ogni 3-4 mesi), blocchi nervosi fenolo/alcool (durata 6-12 mesi)
- Baclofen intratecale: pompa impiantabile, 50-1200 mcg/die, indicato spasticità severa generalizzata
Disturbi sfinterici:
- Disfunzione vescicale: antimuscarinici (ossibutinina, tolterodina), beta-3 agonisti (mirabegron), cateterismo intermittente
- Disturbi intestinali: lassativi (macrogol), prokinetici, modifiche dietetiche
Riabilitazione multidisciplinare:
- Fisioterapia: stretching muscoli spastici, rinforzo muscoli deboli, rieducazione deambulazione, esercizi acquatici
- Terapia occupazionale: valutazione funzionale, ausili adattivi, strategie compensative
- Ortesi-ausili: AFO per drop foot, KAFO instabilità ginocchio, scarpe ortopediche, ausili mobilità (bastoni, deambulatori)
Interventi chirurgici:
- Chirurgia ortopedica: tenotomie allungamento tendini, trasferimenti tendinei, osteotomie correzione deformità
- Neurochirurgia: rizotomia dorsale selettiva, mielotomie (casi selezionati), stimolazione midollare (sperimentale)
Ricerca in corso
- Sviluppo terapie geniche con vettori AAV per delivery genico specifico
- CRISPR/Cas9 editing genetico per correzione mutazioni
- Neuroprotettori: antiossidanti, stabilizzatori microtubuli, modulatori autofagia
- Fattori neurotrofici per supporto sopravvivenza assonale
- Medicina precisione con stratificazione genetica per terapie gene-specifiche
- Modelli sperimentali: iPSC paziente-specifiche, organoidi 3D tessuto nervoso
Contatti e approfondimenti
Email/Telefono: malattieneuromuscolari@policlinico.mi.it / 02 5503 6504
Appointments CUP: 02 999 599
Sito web: www.centrodinoferrari.com
Associazioni pazienti:
- A.I.Vi.P.S.: www.aivips.it – Associazione Italiana Vivere la Paraparesi Spastica
- UILDM: www.uildm.org – Tel. 049 8021001
- Spastic Paraplegia Foundation: www.sp-foundation.org
- HSP Research Foundation: supporto ricerca internazionale
Risorse specialistiche:
- OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man
- GeneReviews: revisioni clinico-genetiche HSP
- ClinVar: database varianti genetiche
- European HSP Registry: collaborazione europea pazienti
- Global HSP Registry: iniziativa internazionale