La Prof.ssa Stefania Corti, coordinatrice del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali e del progetto di ricerca sulla terapia genica del Centro Dino Ferrari, parteciperà, insieme al suo team di ricercatrici Monica Nizzardo, Michela Taiana e Margherita Bersani, alla prossima edizione di “SMA Europe”, il secondo congresso scientifico internazionale sull’atrofia muscolare spinale, che si terrà ad Évry, in Francia, dal 5 al 7 febbraio 2020.

In particolare, durante i giorni del congresso, la dott.ssa Monica Nizzardo presenterà gli ultimi dati sperimentali ottenuti nel laboratorio della prof.ssa Corti che hanno rivelato come il Morfolino, coniugato a peptidi, rappresenti una terapia innovativa per l’Atrofia Muscolare Spinale. Il congresso “SMA Europe” sarà anche l’occasione in cui la dott.ssa Michela Taiana illustrerà i risultati degli studi del “Centro Dino Ferrari” sulla SMARD1, per fare il punto su questa grave patologia e sulle nuove strategie nella cura della malattia.

Di seguito si riporta l’abstract dell’intervento della dott.ssa Monica Nizzardo:

Morfolino coniugato a peptidi: una terapia innovativa per l’Atrofia Muscolare Spinale

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare rara, caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale. Dal punto di vista genetico, la SMA è causata da mutazioni nel gene SMN, associate ad un deficit dell’omonima proteina.

Nel nostro laboratorio abbiamo già dimostrato che il Morfolino (MO), una variante di oligonucleotide antisenso (ASO), è in grado di aumentare la produzione di SMN e di migliorare il fenotipo patologico nel modello murino della patologia. Tuttavia, l’efficacia terapeutica di questo composto è fortemente limitata dall’inadeguata biodistribuzione e dalla scarsa efficacia nei casi sintomatici. Ad oggi, il recupero completo del fenotipo patologico in vivo è stato ottenuto solo in fase presintomatica, che raramente corrisponde al momento in cui viene fatta la diagnosi nei pazienti.

Una possibile strategia per superare questi limiti consiste nel coniugare il MO con peptidi in grado di veicolarlo nel sistema nervoso centrale (SNC), oltrepassando la barriera emato-encefalica (BEE) e migliorandone la biodistribuzione. Questo approccio offre sia la possibilità di somministrare il coniugato per via sistemica che quella di trattare la malattia in fase sintomatica, quando la BEE ha ormai raggiunto la maturazione completa, ampliando la finestra terapeutica.

Abbiamo studiato l’efficacia di quattro diversi peptidi nel veicolare il MO nel SNC. I risultati ottenuti hanno dimostrato il grande potenziale terapeutico di tutti i peptidi ed in particolare la superiorità di due coniugati, che sono stati testati in topi SMA sintomatici. I dati di sopravvivenza e l’analisi del fenotipo (come motilità, peso, risposta agli stimoli) hanno confermato l’efficacia del trattamento, così come le analisi istologiche condotte su midollo spinale e muscolo.

In generale, nostri dati hanno rivelato che il MO coniugato a peptidi è in grado di raggiungere il SNC dopo somministrazione sistemica e di curare il fenotipo patologico. Inoltre, questa strategia terapeutica potrebbe essere ulteriormente ottimizzata per future sperimentazioni cliniche.

Questo, invece, l’abstract del lavoro che presenterà la dott.ssa Michela Taiana:

Atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1: comprendere la malattia per sviluppare terapie efficaci

L’atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1 (SMARD1) è una malattia neuromuscolare rara causata da mutazioni del gene IGHMBP2, associata ad una degenerazione progressiva dei motoneuroni spinali. Le principali caratteristiche cliniche di questa patologia sono l’atrofia muscolare distale progressiva e la paralisi diaframmatica, per la quale è necessaria una ventilazione di supporto permanente. La maggior parte dei pazienti mostra i sintomi tipici della malattia durante il primo anno di vita.

Ad oggi, non è ancora disponibile una terapia efficace per la cura della SMARD1 sebbene nuovi approcci terapeutici come la terapia genica abbiano già mostrato risultati incoraggianti in contesti preclinici. Negli ultimi anni sono stati fatti significativi progressi nella comprensione dello spettro clinico di questa malattia, ma i meccanismi molecolari responsabili della SMARD1 ed il ruolo di IGHMBP2 restano ancora in gran parte sconosciuti.

Uno dei meccanismi patogenetici potrebbe essere la formazione anomala di R-loops, strutture transitorie di acidi nucleici a tre filamenti. Tuttavia, sebbene gli R-loops si formino fisiologicamente durante la trascrizione, la loro persistenza aberrante sembra essere responsabile di danni al DNA che possono indurre instabilità genomica.

Negli studi che abbiamo condotto nel nostro laboratorio utilizzando modelli cellulari derivati da pazienti SMARD1, abbiamo osservato che la deplezione di IGHMBP2 è associata ad un elevatissimo tasso di instabilità genomica e morte cellulare, determinati proprio dalla presenza degli R-loops.

Sulle stesse cellule, abbiamo poi testato una terapia genica atta a reintegrare il gene IGHMBP2 ed abbiamo osservato che dopo il trattamento diminuiva non solo il livello di R-loops, ma anche il tasso di mortalità e la produzione di proteine correlate al danno genomico.

I nostri risultati dimostrano che questo meccanismo potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio molecolare per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche di successo per la cura della SMARD1.