Cura SLA: identificato un nuovo bersaglio terapeutico

Lo studio dell’interazione neuroni-astrociti attraverso un’analisi bioinformatica multimodale integrata ha consentito l’identificazione di un nuovo bersaglio terapeutico per la SLA.

È il recettore di morte-6 (DR6) il nuovo target terapeutico identificato come possibile modificatore della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). La scoperta è dei ricercatori del Centro Dino Ferrari, Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico in collaborazione con la Columbia University (New York), ed è stata pubblicata nel numero di novembre dell’importante rivista Nature Communications.
La SLA e le malattie del motoneurone sono gravi patologie neurodegenerative caratterizzate dalla morte dei motoneuroni del Sistema Nervoso Centrale, le cellule che controllano l’attività dei muscoli scheletrici e quindi il movimento volontario. Queste malattie causano nei pazienti una progressiva debolezza, atrofia muscolare, deficit nella deglutizione e difficoltà respiratorie, con exitus precoce. Attualmente non esiste una terapia efficace per la SLA.

I meccanismi responsabili della degenerazione selettiva dei motoneuroni sono in gran parte sconosciuti, ma le comunicazioni cellula-cellula sono determinanti critici e potrebbero offrire indizi sulla suscettibilità neuronale. In questo lavoro proponiamo un approccio per la delucidazione sistematica e la valutazione delle reti di regolatorie tra cellula e cellula (SEARCHIN) per identificare le interazioni mediate dal ligando tra compartimenti cellulari distinti.

Per testare questa strategia abbiamo selezionato un modello di SLA in cui gli astrociti che esprimono la superossido dismutasi mutante-1 (mutSOD1) esercitano un effetto tossico sui motoneuroni attraverso un meccanismo sconosciuto. La nostra analisi integrativa che combina proteomica e analisi di rete regolatoria ha evidenziato l’interazione tra la proteina precursore dell’amiloide rilasciata dagli astrociti (APP) e DR6 sui motoneuroni come la coppia ligando-recettore predetta. Il ruolo deleterio dedotto di APP e DR6 è stato confermato in vitro nei modelli di SLA. Inoltre, il silenziamento di DR6 nei motoneuroni dei modelli murini transgenici mutSOD1 ha migliorato il fenotipo simil-SLA. I nostri risultati supportano l’utilità di un approccio integrativo di biologia dei sistemi per ottenere informazioni sui processi di malattie neurobiologiche complesse come la SLA.

Tuttavia, è necessaria una più profonda comprensione dei meccanismi molecolari alla base degli effetti del DR6 per consentire la traslazione nell’uomo di questa modulazione terapeutica. Inoltre, l’approccio SEARCHIN potrebbe aiutare a identificare nuovi bersagli terapeutici per la SLA.

Co-autore di questo studio è la Prof. Stefania Corti, attualmente a capo del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali nel Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università degli Studi di Milano. La ricerca ha coinvolto la Dott.ssa Monica Nizzardo e la Dott.ssa Paola Rinchetti, membri del medesimo laboratorio nel Centro Dino Ferrari dell’Università degli Studi di Milano e dell’IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Lo studio è stato condotto sotto la supervisione del Prof. Przedborski, Motor Neuron Center, Columbia University, un collaboratore di lunga data del gruppo di ricerca della Prof.ssa Corti.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento del programma European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement no. 778003.

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Per ulteriori informazioni

Prof. Stefania Corti
Centro Dino Ferrari, Dipartimento di Fisiopatologia medico chirurgica e dei trapianti Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Tel. +39 02 55033817
stefania.corti@unimi.it

Pubblicazione:
Mishra V, Re DB, Le Verche V, Alvarez MJ, Vasciaveo A, Jacquier A, Doulias PT, Greco TM, Nizzardo M, Papadimitriou D, Nagata T, Rinchetti P, Perez-Torres EJ, Politi KA, Ikiz B, Clare K, Than ME, Corti S, Ischiropoulos H, Lotti F, Califano A, Przedborski S. Systematic elucidation of neuron-astrocyte interaction in models of amyotrophic lateral sclerosis using multi-modal integrated bioinformatics workflow. Nat Commun. 2020 Nov 4;11(1):5579. doi: 10.1038/s41467-020-19177-y. PMID: 33149111.

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