Servizi e Laboratori » Servizio di Neuroimmunologia Clinica “Giorgio Spagnol” per la Diagnosi e la Terapia delle Neuropatie disimmuni » Attività di ricerca

Il nostro gruppo si dedica allo studio dei meccanismi patogenetici e delle terapie delle neuropatie a sospetta patogenesi autoimmunitaria. Vengono qui riassunti gli ambiti delle principali ricerche pubblicate dal nostro gruppo negli ultimi 5 anni:

1. Neuropatie motorie multifocali e altre neuropatie e neuronopatie motorie.
   La neuropatia motoria multifocale (MMN) è una entità clinica recentemente descritta caratterizzata da deficit motorio, asimmetrico prevalente agli arti superiori con blocchi di conduzione nei nervi motori le cui caratteristiche cliniche e patogenetiche sono state dai noi recentemente revisionate e alla cui stesura dei criteri diagnostici abbiamo partecipato. La diagnosi di tale malattia viene sostenuta dal riscontro nel siero di anticorpi IgM anti-GM1. La terapia elettiva é costituita da immunoglobuline endovenose ad alte dosi (IVIg) somministrate a cicli la cui frequenza viene stabilita in base alla  risposta clinica.  La malattia può peggiorare con gli steroidi o dopo plasmaferesi. Sono in corso studi per l’utilizzo di altre terapie immunomodulanti per verificarne l’efficacia.

Inoltre abbiamo cercato di meglio caratterizzare le alterazioni elettrofisiologiche che possano distinguere tale malattia dalla malattia del motoneurone.

2. Sindrome di Guillain Barré (GBS) e polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) e varianti cliniche.
   La sindrome di Guillain Barré (GBS) è una poliradicolonevrite acuta che si manifesta spesso dopo un episodio infettivo, come per altro confermato in un recente studio caso-controllo effettuato in Lombardia.  Tale malattia si associa spesso alla presenza di alti titoli di anticorpi contro vari gangliosidi, componenti strutturali del nervo periferico, il cui significato diagnostico e patogenetico nonché il correlato clinico ed elettrofisiologico rimane fonte di studio. Gli autoanticorpi circolanti nel siero dei pazienti si sviluppano probabilmente perché si stabilisce una sorta di similitudine molecolare verso antigeni presenti anche sulla membrana dei batteri o virus che determinano gli episodi infettivi antecedenti l’esordio della GBS.  Nel siero dei pazienti con GBS circolano anche citochine infiammatorie, quali TNF-a, che hanno un’azione citotossica sulla mielina del nervo periferico. Nel nostro studio abbiamo cercato di identificare se esiste una variabilità genetica dell’espressione del gene del TNF-a e se questa variabilità possa essere associata ad un’aumentata suscettibilità di sviluppare la malattia e se esiste una correlazione con alcuni aspetti clinici. In effetti la correlazione più evidente trovata é stata la presenza del dolore neuropatico all’esordio della GBS e la presenza di alcuni polimorfismi del TNF-a.

Tra le varianti cliniche della GBS vi è poi la sindrome di Miller Fisher a cui si associano alti titoli di anticorpi contro il ganglioside GQ1b dei quali si è dimostrata la capacità di alterare in vitro la trasmissione nervosa.
Abbiamo inoltre partecipato ad uno studio che ha dimostrato la pari efficacia della terapia con IVIg e prednisolone nella CIDP.

3. Neuropatie associate a gammopatia monoclonale.
   Abbiamo proseguito i nostri studi sui possibili meccanismi patogenetici e l’evoluzione clinica delle neuropatia associata a gammopatia monoclonale IgM. Per quanto riguarda in particolare le forme associate ad anticorpi contro la glicoproteina associata alla mielina (MAG) abbiamo dimostrato come la presenza di alti titoli di tali anticorpi in pazienti con gammopatia monoclonale IgM senza neuropatia si associ in modo significativo allo sviluppo negli anni successivi di una franca neuropatia. Abbiamo poi condotto uno studio di follow-up a lungo termine su 26 pazienti affetti da tale neuropatia dimostrando come il riscontro di tale reattività anticorpale anti-MAG si associasse nella maggior parte dei pazienti ad una evoluzione prognosticamente favorevole della neuropatia. Stiamo conducendo uno studio clinico prospettico osservazionale di pazienti affetti da neuropatia da anticorpi anti-MAG e gammopatia monoclonale IgM trattati con Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20).

Abbiamo analizzato le caratteristiche cliniche, immunologiche e patologiche della neuropatia e la risposta alla terapia dei pazienti con alti titoli di anticorpi contro il solfatide, i gangliosidi GQ1b, e GM2 dimostrando in quest’ultimo caso la capacità di tali anticorpi di indurre danno cellulare in presenza di complemento. Abbiamo inoltre analizzato le caratteristiche cliniche e i meccanismi patogenetici delle neuropatie associate a gammopatia monoclonale di incerto significato di tipo IgG e IgA.

4. Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, picco monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS). La sindrome POEMS è una rara malattia multisistemica che si manifesta in corso di malattia plasmacellulare, in genere gammopatia monoclonale di classe IgA o IgG lambda. Le gamma delle manifestazioni cliniche è ampia comprendendo sia una neuropatia sensitivo-motoria, distale e progressiva, sia epato e spleno-megalia, sia alterazioni endocrine quali iper/ipotiroidismo, intolleranza glucidica, iper/ipotestosteronismo, sia alterazioni cutanee quali strie biancastre a livello del letto unguale, angiomi, colorito brunastro. Frequenti sono inoltre gli edemi periferici. La POEMS è stata associata ad un aumento dei valori circolanti di un fattore di crescita, il VEGF (Fattore di crescita Vascolare Endoteliale). Il VEGF ha diverse proprietà fra cui l’aumento della permeabilità capillare, l’alterazione dei fattori della coagulazione e quasi tutte le caratteristiche cliniche della POEMS possono essere ricondotte ad un aumento della concentrazione di VEGF. Oggetto di studio da parte di questo Laboratorio è il meccanismo patogenetico che sottende alla polineuropatia caratteristica della malattia. Si è dimostrato che in corso di POEMS vi è una correlazione inversa tra due fattori angiogenici, VEGF ed Eritropoietina (EPO) e che il VEGF può essere utilizzato come marker di malattia, indicatore prognostico e di risposta alla terapia. Si è altresì dimostrato che a livello dei nervi di Pazienti affetti da POEMS, tramite studio di biopsie di nervo surale, vi è un’alterazione dei vasi ed una più marcata presenza di VEGF.

5. Sindromi neurologiche paraneoplastiche. Le sindromi neurologiche paraneoplastiche sono malattie del sistema nervoso centrale (SNC), periferico (SNP) e della giunzione neuromuscolare che si instaurano in associazione a tumori. L’importanza clinica di tali sindromi deriva dal fatto che nella maggior parte dei casi i sintomi neurologici precedono la diagnosi del tumore e possono indirizzare alla ricerca della neoplasia in una fase precoce. La diagnosi di PND richiede criteri clinici e la presenza di autoanticorpi onconeurali ben-caratterizzati. Durante lo screening diagnostico per la ricerca degli anticorpi antineuronali paraneoplastici che è eseguito nel nostro laboratorio mediante metodiche di immunofluorescenza indiretta (IIF) e immunoblot di proteine ricombinanti, abbiamo trovato oltre a sieri positivi ai tipici anticorpi anti-neuronali, anche tre differenti reattività atipiche dirette contro il cervelletto. In letteratura recentemente sono state descritte delle reattività “atipiche”, qualche volta associate con malignità e con una varietà di disordini neurologici. Nel nostro studio abbiamo descritto i patterns di colorazione delle reattività atipiche trovate ed abbiamo analizzato a quale tipologia cellulare rispettivamente esse appartengono. La presenza di tali reattività nel siero e nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da disordini neurologici, alcuni dei quali con tumore associato potrebbe suggerire una loro possibile natura paraneoplastica.