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Milano, 13 dicembre 2007
“Cell Stem Cell” http://www.cellstemcell.com/

Restoration of Human Dystrophin Following Transplantation of Exon-Skipping-Engineered DMD Patient Stem Cells into Dystrophic Mice

CELL STEM CELL publication 13 dec. 2007

Rachid Benchaouir¹, Mirella Meregalli¹, Andrea Farini¹, Giuseppe D'Antona³, Marzia Belicchi¹, Aurélie Goyenvalle⁴, Maurizio Battistelli¹, Nereo Bresolin¹, Roberto Bottinelli³, R.Bottinelli², Luis Garcia^4,5, Yvan Torrente^1,2

La Distrofia muscolare di Duchenne è una malattia caratterizzata da una degenerazione progressiva della muscolatura scheletrica e cardiaca che porta alla morte prematura dei soggetti affetti. Il difetto genetico alla base di questa terribile malattia impedisce la corretta espressione di una proteina denominata distrofina che svolge un ruolo fondamentale nel mantenere integra la struttura muscolare. Nonostante i numerosi approcci terapeutici intrapresi nel corso degli anni, la distrofia muscolare di Duchenne rimane ad oggi una patologia priva di cure efficaci e risolutive. In questi anni abbiamo focalizzato l’attenzione sulle potenzialità rigenerative di una popolazione di cellule staminali presenti nel sangue e nei muscoli umani. In questo senso abbiamo dimostrato le capacità di rigenerazione muscolari di queste cellule staminali umane adulte in modelli animali di distrofia muscolare. A questo punto abbiamo ipotizzato di ristabilire il quadro di lettura del gene della distrofina delle cellule staminali isolate dai pazienti distrofici mediante una metodica denominata “exon-skipping”. L’approccio dell’exon-skipping è stato sviluppato da diversi gruppi di ricerca internazionali in particolare dal gruppo di Luis Garcia del Genethon di Parigi con il quale collaboriamo. Questa metodica può essere applicata al 65% dei pazienti affetti di distrofia muscolare di Duchenne ed è in grado di correggere il difetto genico alla base della malattia andando a mascherare in modo specifico le zone di DNA colpite. In questo modo la macchina di lettura dell’informazione genica è “forzata” ad eseguire una lettura alternativa che salta (skipping) la mutazione permettendo la trascrizione di una proteina distrofina funzionale. Tale approccio è stato messo a punto con successo nelle cellule staminali di pazienti distrofici. Le cellule staminali distrofiche ingegnerizzate per l’espressione di distrofina sono state iniettate nella circolazione arteriosa di modelli murini di Distrofia muscolare risultando nella espressione di una distrofina funzionale in un vasto territorio muscolare ed in un importante recupero di forza muscolare.
L’utilizzo di cellule staminali corrette geneticamente rappresenta quindi una valida prospettiva di trattamento per le distrofie muscolari. Infatti, i pazienti distrofici potranno usufruire del trapianto delle proprie cellule staminali “guarite” al fine di rigenerare i propri tessuti muscolari malati. Questi dati devono considerarsi ancora preliminari e bisognosi di ulteriori conferme ma rappresentano un notevole potenziale applicativo per future sperimentazioni cliniche.